《Research》：Dual Sensitization Enables Synergistic Photodynamic Therapy and Radiotherapy for Breast Cancer
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本研究针对乳腺癌放疗(RT)和光动力疗法(PDT)面临的肿瘤缺氧和抗氧化微环境等瓶颈问题，开发了叶酸修饰铜掺杂碳点负载5-氨基酮戊酸(ALA)的FCA纳米平台。该平台通过级联纳米酶活性改善肿瘤微环境，显著增强PpIX转化和ROS生成，在12 Gy低剂量下实现协同抗肿瘤效应，为乳腺癌治疗提供了剂量节约新策略。
乳腺癌作为威胁女性健康的主要恶性肿瘤，其治疗常采用手术联合放疗的综合方案。然而，肿瘤微环境特有的缺氧状态和强大的抗氧化防御系统，导致放疗抵抗和复发风险增加。与此同时，光动力疗法虽具有空间精准的治疗优势，却受限于传统光敏剂的肿瘤靶向性差、组织穿透能力弱以及活性氧(ROS)易被还原性微环境淬灭等问题。如何突破这些瓶颈，实现两种治疗方式的优势互补，成为研究人员关注的重点。
针对这一挑战，科学家们将目光投向新型纳米材料的开发。碳点(CDs)以其超小尺寸、良好生物相容性和易功能化等特点，成为药物递送的理想载体。而过渡金属掺杂策略更能赋予碳点模拟多种天然酶的催化活性，为改造肿瘤微环境提供了新思路。在这项发表于《Research》的研究中，科研团队成功构建了一种多功能纳米平台FCA，它由叶酸修饰的铜掺杂碳点(FC)负载5-氨基酮戊酸(ALA)而成，旨在通过"一石三鸟"的策略实现光动力疗法与放疗的协同增效。
研究团队主要运用了纳米材料合成与表征、酶活性检测、细胞实验、动物模型验证等多学科技术方法。通过水热法合成铜掺杂碳点，并利用静电作用负载ALA；采用高分辨透射电镜、X射线光电子能谱等技术表征材料性质；通过体外酶活实验验证其多酶模拟功能；利用4T1乳腺癌细胞系和原位乳腺癌小鼠模型评估治疗效果；结合RNA测序和分子生物学技术探讨作用机制。
研究结果部分，团队从多个层面系统阐述了FCA的特性及其抗肿瘤机制：
制备与表征研究显示，FCA具有均匀的球形结构，平均直径约3.20纳米，ALA负载率高达49.09%。材料表现出良好的胶体稳定性和生物相容性，为后续应用奠定基础。
多酶活性分析发现，FCA具备过氧化氢酶(CAT)样、氧化物酶(OXD)样、过氧化物酶(POD)样和谷胱甘肽氧化酶(GSHox)样四种酶模拟活性。这些活性能够协同作用：分解H2O2缓解缺氧，产生羟基自由基和单线态氧(1O2)，同时消耗谷胱甘肽(GSH)，从而将免疫抑制性微环境逆转为利于治疗的氧化性状态。
细胞实验表明，FCA能促进细胞对ALA的摄取和向原卟啉IX(PpIX)的转化。在最佳处理参数下(激光功率600 mW，X射线剂量8 Gy)，FCA-PDT-RT联合治疗使4T1细胞活力降至20.09%，凋亡率高达83.82%。机制研究发现，该处理能诱导脂质过氧化、线粒体膜电位(ΔΨm)去极化，增加DNA双链断裂(γ-H2AX焦点形成)，并引起S期阻滞。
转录组学分析揭示，FCA-PDT-RT激活了NRF2-KEAP1-HMOX1通路，但细胞内GSH和ATP水平仍显著降低，表明抗氧化系统的代偿性上调不足以抵消持续的氧化压力，导致代谢危机。
在动物实验中，FCA显示出良好的肿瘤靶向性和生物安全性。在仅使用12 Gy的低辐射剂量下，FCA-PDT-RT联合治疗就能有效抑制肿瘤生长，抑制效果显著优于单一疗法。进一步分析发现，治疗组肿瘤内CD3+/CD8+T细胞浸润增加，CD31+血管生成减少，表明该治疗还能激活抗肿瘤免疫反应。
研究结论表明，FCA通过三重机制实现协同治疗：首先改善肿瘤微环境，缓解缺氧并消耗抗氧化物质；其次增强PpIX介导的光动力效应；最后通过氧化应激放大放疗的DNA损伤效果。这种"微环境重塑-氧化放大-代谢耗竭"的级联反应，使得在低辐射剂量下也能实现显著肿瘤控制。
该研究的创新之处在于将药物递送、微环境调节和双重敏化策略整合于单一纳米平台，不仅为乳腺癌治疗提供了新思路，也为其他实体瘤的联合治疗策略设计提供了重要参考。特别是其剂量节约效应，有望在未来临床转化中降低放疗相关毒副作用，提高患者生活质量。值得注意的是，该研究采用的12 Gy(4 Gy×3)小鼠放疗方案旨在量化放射增敏效应，而非直接对应临床剂量，这一设计为后续临床剂量探索提供了实验依据。随着进一步研究，FCA平台还有望与免疫检查点抑制剂等疗法联合，开启肿瘤治疗新模式。
