《Research》：Integrin-Mediated Mechanosensing of Modeled Lymph Node Microenvironment Promotes T Cell Activation via Nuclear Deformation
编辑推荐：
本研究针对肿瘤转移过程中淋巴结(LN)硬化如何影响T细胞活化的机制难题，通过构建可调控硬度的PEG水凝胶平台，首次揭示了整合素(integrin)介导的机械感知通过F-actin聚集诱导核变形，促进YAP核转位和IL-2表达的新通路。该发现为LN转移患者的免疫治疗提供了机械生物学理论支撑。
在肿瘤免疫治疗时代，淋巴结作为T细胞激活的主要场所，其微环境变化直接影响治疗成效。当肿瘤发生转移时，淋巴结会像被混凝土灌注般逐渐硬化，这种物理特性的改变如何影响T细胞的功能？传统研究多聚焦于T细胞受体(TCR)的信号传导，而忽视了细胞与细胞外基质(ECM)之间的机械对话。这项发表于《Research》的研究首次揭示了整合素介导的机械感知如何通过核变形调控T细胞活化的全新机制。
研究团队通过多学科交叉方法，整合临床样本分析、工程化水凝胶平台构建、细胞分子生物学实验和理论模拟，系统阐述了机械微环境对T细胞功能的调控规律。关键技术包括：利用纳米压痕仪和旋转流变仪定量表征淋巴结硬度；开发可独立调控硬度的聚乙二醇(PEG)水凝胶培养系统，分别模拟ECM-T细胞（通过RGD肽）和T细胞-抗原呈递细胞(APC)（通过抗CD3单抗）相互作用；采用免疫荧光染色定量分析核形态和YAP蛋白亚细胞定位；建立有限元模型模拟肌动蛋白聚合力对细胞核的力学作用。
转移性淋巴结促进基质硬化和T细胞活化
通过对肺癌患者队列的临床数据分析发现，淋巴结转移阳性患者接受免疫治疗后原发灶缩小程度更显著。计算机断层扫描(CT)和纳米压痕检测证实转移淋巴结硬度增加3倍，免疫组化显示CD8+T细胞活化标志物(CD69、CD38)表达上调，Masson染色发现胶原沉积显著增加。
基质硬度通过整合素介导的粘附调节T细胞活化
研究人员构建了硬度可调(1-40 kPa)的PEG水凝胶平台，分别修饰RGD肽和抗CD3单抗。实验表明，在整合素结合存在时，硬度增加能显著提升Zap70磷酸化(p-Zap70)水平和IL-2表达，F-actin与p-Zap70共定位更加明显，证实整合素-ECM相互作用是机械信号转导的关键途径。
基质机械转导通过核变形和YAP核定位驱动T细胞活化
研究发现硬度增加导致细胞核高度降低，YAP核质比升高。通过施加直接机械力压缩细胞核的实验进一步验证，核变形能独立促进YAP核转位和IL-2表达。细胞骨架干预实验表明，肌动蛋白聚合抑制剂cytochalasin D能消除硬度依赖的活化差异，而肌球蛋白抑制剂blebbistatin影响甚微。
基质硬度驱动的T细胞活化主要依赖肌动蛋白聚合而非肌球蛋白收缩
理论模型模拟显示，肌动蛋白产生的垂直力(P和Q)比切向力(T)更能有效诱导核变形，其中免疫突触(IS)部位的力(Q)效率最高。这表明T细胞主要通过肌动蛋白聚合而非肌球蛋白收缩来感知机械信号。
整合素介导的基质硬度感知独立于免疫突触驱动T细胞活化
微通道水凝胶系统实验证实，当硬度信号通过整合素(底部RGD)传递时，YAP核转位和T细胞活化程度显著高于通过TCR(顶部抗CD3)传递的情况，证明整合素机械感知是独立于免疫突触的重要活化途径。
该研究揭示了整合素介导的机械信号转导新通路：硬度增加→整合素激活→F-actin聚集→核变形→YAP核转位→IL-2表达→T细胞活化。这一发现不仅深化了对免疫微环境机械生物学的理解，为淋巴转移患者免疫治疗提供了新视角，而且建立的仿生水凝胶平台为体外研究T细胞活化提供了优化工具。未来通过调控机械微环境来增强T细胞功能，可能成为肿瘤免疫治疗的新策略。
