《Autoimmunity Reviews》：Autoimmunity in the era of immune checkpoint inhibitors: the evolving epidemiology of autoimmune diseases and the possible impact of COVID-19
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免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善癌症预后，但伴随免疫相关不良事件（irAEs），如甲状腺、肝、肺等器官损伤，机制涉及自身耐受突破。irAEs与经典自身免疫病在性别分布和年龄偏好上存在差异，男性更易出现特定irAEs。ICIs可能通过改变免疫微环境影响自身免疫病流行病学，COVID-19或作为潜在触发因素。
Naim Mahroum|Abdulrahman Elsalti|Mohamed Alsharif|Abdullah Jabri|Abderrahman Ouban
伊斯坦布尔Medipol大学国际医学院，土耳其伊斯坦布尔
摘要
免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了以往致命性恶性肿瘤的预后，这体现在多项临床试验中患者的总生存率和无进展生存率都有显著提高。ICIs的作用机制在于改变免疫反应，而其报告的副作用则具有明显的自身免疫特征。这些副作用被称为免疫相关不良事件（irAEs），几乎影响所有器官系统，包括胃肠道、肝脏和甲状腺，并且与这些器官的自身免疫性疾病有共同之处。irAEs的严重程度从轻微到危及生命不等。许多病例需要使用全身性皮质类固醇治疗、住院治疗，甚至在某些情况下需要停止ICIs治疗。在这篇综述中，我们系统地介绍了ICIs的发展历史、适应症以及所报告的irAEs。随后，我们重点讨论了这些副作用的自身免疫性质，特别关注了自身免疫性疾病的流行病学特征，包括某些年龄组中女性患者的高发率。在最后的部分，我们探讨了irAEs可能对自身免疫性疾病流行病学的影响，并讨论了COVID-19作为潜在诱因的可能性。
章节摘录
关于免疫检查点抑制剂的免疫学背景简介
T细胞受体（TCR）与抗原呈递细胞（APCs）（如树突状细胞）通过MHC I类或II类分子呈递的肽之间的相互作用会触发T细胞活化。然而，为了使T细胞活化有效，还需要适当的细胞因子环境以及“第二信号”[1]。当缺乏第二信号时，仅TCR与其MHC-肽复合物之间的相互作用会导致T细胞处于无反应状态。只有记忆T细胞才能被这种简单的信号激活。
免疫检查点抑制剂的历史及其适应症
第一个被发现的免疫检查点分子是CTLA-4，由Brunet及其同事在1987年发现[27]。后来，在1995年，Krummel和Allison指出CTLA-4是一个具有巨大潜力的未来抗癌治疗靶点[28][29]。第一种CTLA-4阻断抗体ipilimumab于同年（1996年）被开发出来并在动物身上进行了测试[30]。临床上一项针对ipilimumab的试验始于2000年，该药物随后获得了批准。
ICIs的免疫相关副作用
ICIs的使用伴随着广泛的副作用，这使得治疗变得更加具有挑战性，并降低了患者的满意度。ICIs的不良反应大致可以分为三类：（1）非免疫副作用（例如疲劳），（2）免疫相关不良事件（irAEs），如内分泌、皮肤或胃肠道毒性，以及（3）严重毒性（例如心脏毒性、神经毒性）[48]。实际上，不同的药物以及每个患者的独特体质都会对副作用产生显著影响。
甲状腺irAEs
与抗PD-1抗体相比，抗CTLA-4抗体更常导致甲状腺功能障碍[58]。有趣的是，迄今为止记录到的唯一与抗PD-L1抗体相关的内分泌irAEs是甲状腺功能障碍。大约20%的抗PD-1抗体患者会出现这种症状，且通常在治疗后6周内出现[59]。肝脏irAEs
接受ipilimumab治疗的患者和接受抗PD-1单药治疗的患者出现肝脏irAEs的比例几乎相同（分别为5-10%），但接受ipilimumab治疗的患者症状可能更严重。ICIs引起的肝炎最常见的表现是肝转氨酶的孤立性升高，这种症状通常在停止治疗后会缓解[63]。然而，也有严重病例导致肝衰竭（高胆红素血症等）。肺部irAEs
接受抗PD-1抗体治疗的患者比接受抗CTLA-4抗体治疗的患者更容易出现任何程度的免疫相关肺炎（分别为1-5% vs 1%）[64]。这种潜在致命性不良反应的诊断往往较为困难，尤其是在同时患有慢性肺病的肺癌患者中。非小细胞肺癌（NSCLC）患者更可能出现隐源性 organizing 肺炎（COP）样的影像学表现。神经系统irAEs
神经系统irAEs既影响中枢神经系统也影响周围神经系统，临床表现多种多样[68][69]。在一项回顾性队列研究中，2.9%（10/347）接受抗PD-1抗体治疗的患者出现了神经系统症状[70]。此外，50%的患者还出现了其他系统的irAEs，如甲状腺功能减退、结肠炎和肝炎。肌病、神经肌肉接头障碍、周围神经病变（PNPs）等也是常见症状。心脏irAEs
一项包含八个临床中心数据的回顾性研究显示，ICIs引起的心肌炎发生率为1.14%[72]。ICIs引起的心肌炎具有较高的致死风险，因此是一种严重的不良反应。同时接受nivolumab和ipilimumab治疗的患者发生严重心肌炎的几率更高（0.27% vs 0.06%[73]）。ICIs引起的心肌炎机制可能与自我耐受性的丧失有关。肾脏irAEs
最常见的肾脏irAE类型是急性间质性肾炎（AIN），其发病机制与其他药物引起的AIN不同，因为ICIs患者更多表现为延迟型超敏反应而非自我耐受性的丧失[74]。考虑到队列中许多患者同时使用其他肾毒性药物（如质子泵抑制剂和非甾体抗炎药），Shirali等人提出了另一种可能的机制。垂体炎
接受抗PD-1抗体治疗的患者中垂体炎较为罕见；然而，接受ipilimumab治疗的患者发生这种不良反应的频率显著更高，发生率为12.0-13.3%[77][78]。如果患者出现虚弱、恶心、头痛、视力异常、动脉低血压或疲劳等症状，应怀疑垂体炎的可能性，并及时评估垂体功能。其他ICIs及其相关irAEs
除了经典的CTLA-4和PD-1通路外，新兴的免疫检查点分子如LAG-3、TIM-3和TIGIT也会导致免疫失调。包括PD-1、CTLA-4、LAG-3和TIGIT在内的免疫检查点受体控制着T细胞的活化、分化和免疫耐受性。这些通路的失调可能导致治疗后的irAEs或自身免疫现象[80]。与PD-1和CTLA-4类似，LAG-3是活化T细胞、调节性T细胞（Tregs）和耗竭T细胞上的抑制性共受体。irAEs的整体发生率
在描述了具体的irAEs之后，关于irAEs总体发生率的最新数据值得关注。一项针对272项研究（约305,879名患者）的系统性回顾估计，任何等级的irAEs平均发生率为40.0%，其中19.7%的患者出现了重度毒性反应[83]。值得注意的是，联合使用ICIs（例如双阻断CTLA-4/PD-1）的方案比单药治疗（45.7% vs 30.5%）的irAE发生率更高。相反，一项真实世界的回顾性队列研究显示……耐受性破坏的机制
irAEs的谱系反映了ICIs对自我耐受性的根本性破坏。通过阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1等抑制信号，ICIs解除了对T细胞活化的自然抑制。这会释放原本受到控制的自反应性CD4+和CD8+ T细胞，正如模型中所显示的那样，这种机制会加速自身免疫病理和细胞因子的释放。重要的是，CTLA-4对调节性T细胞（Tregs）的功能也至关重要；其阻断会降低……自身免疫性疾病患者中的ICIs
与未接受ICIs治疗的患者相比，自身免疫性疾病患者发生严重irAEs的风险更高。然而，来自三项回顾性试验的数据表明，患有自身免疫性疾病或相关症状的患者在接受ICIs治疗时往往能够较好地耐受这些药物[95][96][97]。例如，23-38%的自身免疫性疾病患者在ICIs治疗期间病情恶化。自身免疫性疾病的流行病学
尽管自身免疫性疾病通常被认为较为罕见，但它们带来了显著的发病率和死亡率。在美国，它们是导致年轻和中年女性（<65岁）死亡的主要原因之一[102]。许多这类疾病具有慢性特征，影响患者的生活质量、医疗服务的使用以及直接和间接的经济成本。几乎所有自身免疫性疾病都更多地影响女性[103][104]。大约85%的……
自身免疫性疾病与年龄和性别的关联
从年龄和性别的角度来看，15-44岁和20-39岁的男性和女性分别最容易患上系统性红斑狼疮（SLE）。系统性硬化症（SSc）在男性中的高峰年龄为50-69岁，在女性中为40-59岁；多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）在男性中为45-64岁，在女性中为40-64岁[149]。巨细胞动脉炎（GCA）则主要影响50岁以上的个体，平均发病年龄约为70岁[150]。女性患GCA的终生风险（1%）高于男性（0.5%）[151]。总体而言……ICIs治疗的自身免疫表现
在本节中，我们按时间顺序介绍了自ICIs问世以来报道的与ICIs治疗相关的irAEs的论文。2003年4月的一项临床试验研究了7名IV期转移性黑色素瘤患者和2名接受ipilimumab治疗的卵巢癌患者[167]。其中4名患者产生了低水平的自身抗体，持续时间约为1-2个月，但没有明显症状。检测到的自身抗体包括抗核抗体和抗甲状腺球蛋白抗体等。
COVID-19与ICIs相关自身免疫疾病的演变流行病学
ICIs治疗期间出现的irAEs在流行病学特征上与传统的自身免疫性疾病不同。如前所述，自身免疫性疾病通常在女性中更为常见，并且多发生在年轻人群中。相比之下，ICIs引起的irAEs更常出现在老年癌症患者中，且性别分布更为平衡，甚至男性患者略多[174][184][185]。例如，接受ICIs治疗的男性患者更容易出现某些特定的irAEs。结论
ICIs的发现不仅改变了癌症治疗方法，也重塑了免疫药物相关疾病的流行病学特征。ICIs为患者带来了显著的治疗效益，但同时也带来了类似传统自身免疫疾病的irAEs。这些irAEs需要密切监测、免疫抑制，甚至在某些情况下需要终止治疗，这在临床实践中是一个持续的挑战。重要的是，现在在……利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
