《TRENDS IN Immunology》：Flt3L from interfollicular stroma maintains resident dendritic cells
编辑推荐：
在免疫反应中，淋巴结驻留型树突状细胞（cDC）的稳态维持至关重要，但其如何被局部基质微精确调控尚不清楚。近期，Wu等人聚焦于淋巴结滤泡间区表达Gremlin1（Grem1）的成纤维网状细胞（FRC），利用特异性基因敲除模型，发现这类基质细胞是Fms样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）的关键局部来源。研究表明，Grem1+FRC来源的Flt3L是维持稳态及免疫挑战下cDC数量的必要条件，其缺失会导致T细胞启动受损。这项研究揭示了基质细胞作为免疫“守门人”的关键角色，为靶向基质生态位调控免疫提供了新思路。
想象一下，我们的身体是一座精密运转的城市，免疫系统则是城市的巡逻与防卫部队。树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）是这支防卫部队中至关重要的“侦察兵”和“情报官”，它们时刻监视着身体内外，一旦发现病原体入侵，便会捕获抗原、活化T细胞，从而启动特异性免疫应答。然而，这些“侦察兵”并非平均分布在全身各处，它们会富集并驻扎在淋巴结等次级淋巴器官（Secondary Lymphoid Organs, SLOs）中，这里仿佛是免疫细胞集结、接受指令的“指挥部”。
“侦察兵”们的数量与功能，直接影响着免疫防御的成败。为了维持免疫稳态，机体需要不断生成新的DC，并及时补充到前线。这个过程高度依赖于一种名为Fms样酪氨酸激酶3配体（Fms-like tyrosine kinase 3 ligand, Flt3L）的生长因子。无论是骨髓中DC的早期发育，还是外周组织中DC的长期维持，Flt3L都不可或缺。有趣的是，虽然造血细胞和非造血细胞都能产生Flt3L，但转录组学分析显示，在淋巴结的众多细胞类型中，有一种名为成纤维网状细胞（Fibroblastic Reticular Cells, FRCs）的基质细胞，其Flt3L的表达量最高。这提示，淋巴结内的“土壤”——基质细胞，可能为“种子”——免疫细胞，提供了不可或缺的生存养分。
近年来，研究人员在淋巴结中发现了一群特异性表达Gremlin1（Grem1）的成纤维网状细胞，它们主要位于T细胞区与B细胞区的交界处（即滤泡间区），并且与DC前体细胞（pre-DC）和传统DC（conventional DC, cDC）在空间上紧密相邻。已有研究表明，这群Grem1+FRCs能支持pre-DC和cDC的稳态增殖与存活，从而保障有效的T细胞应答。然而，一个核心谜题仍未解开：这群基质细胞究竟通过何种分子机制来维持cDC的稳态？这种维持对后续的免疫应答又有何具体影响？解答这些问题，对于深入理解免疫微环境的调控网络至关重要。
近期，由Wu和Lane等人在《自然·免疫学》（Nat. Immunol.）上发表的研究，为我们揭开了答案。这项研究的核心发现是：Grem1+FRCs通过表达跨膜形式的Flt3L，在淋巴结滤泡间区（Interfollicular Zone, IFZ）为驻留型cDC（resident cDC）的维持构建了一个专属的生态位（niche）。这篇论文随后在《免疫学趋势》（TRENDS IN Immunology）上被撰文介绍，强调了基质细胞作为免疫关键调节者的重要意义。
关键研究方法：为了明确Grem1+FRCs来源的Flt3L的作用，研究人员构建了一种新型条件性基因敲除小鼠模型（Grem1+Flt3l-floxed），可以在Grem1表达的FRCs中特异性敲除Flt3l基因。研究主要结合了该模型与对照小鼠的表型分析。他们运用了流式细胞术来定量分析淋巴结中各类DC亚群（包括pre-DC、cDC1、cDC2、浆细胞样DC）以及T细胞的数量与功能。通过单细胞RNA测序和空间转录组学技术，他们确认了敲除后Flt3L信号在滤泡间区的特异性缺失，并分析了cDC的转录组变化。在功能验证上，他们采用了皮下多肽免疫和痘苗病毒（Vaccinia virus）感染模型，以评估在免疫挑战下，缺少基质Flt3L支持的cDC如何影响抗原特异性T细胞的激活与细胞因子产生。
研究结果
Grem1+FRCs是滤泡间区Flt3L的关键局部来源
研究首先证实，在人和小鼠的淋巴结中，Grem1+FRCs均高表达编码跨膜形式Flt3L的基因（FLT3LG/Flt3l），并且这些细胞与cDC和pre-DC在滤泡间区共定位。这从空间和分子层面提示了二者之间潜在的功能联系。
特异性敲除Grem1+FRCs来源的Flt3L损害淋巴结驻留型cDC稳态
利用上述敲除模型，研究人员发现，在缺失Grem1+FRCs来源的Flt3L后，小鼠淋巴结中来源于外周组织的迁移型DC数量不变，但驻留型cDC（包括cDC1和cDC2亚型）、pre-DC以及浆细胞样DC的频率和绝对数量均显著下降。相比之下，T细胞来源的Flt3L缺失仅产生轻微影响。更有趣的是，这种缺陷具有器官特异性：在脾脏中，DC数量与野生型小鼠相当，表明不同器官的cDC稳态由不同的Flt3L来源细胞所支持，凸显了生态位的特异性。
机制探究：Flt3L通过支持增殖与抑制凋亡来维持cDC
空间转录组分析证实，敲除后Flt3L信号特异性缺失的区域正是滤泡间区。对cDC的转录组分析显示，在缺失基质Flt3L后，与增殖相关的基因下调，而与凋亡相关的基因上调。重要的是，这种促凋亡的基因程序在更早阶段的pre-DC中就已开始上调。这表明，Grem1+FRCs来源的Flt3L通过支持cDC的增殖以及pre-DC的存活，来维持稳态下cDC的数量。
Grem1+FRCs来源的Flt3L对免疫应答中的T细胞启动至关重要
在功能上，研究人员评估了该生态位在免疫应答中的作用。在皮下免疫后，野生型小鼠引流淋巴结内的cDC数量会因免疫而增加，但在敲除小鼠中，cDC数量始终维持在低水平。这导致了抗原特异性CD4+和CD8+T细胞的频率以及其产生的干扰素-γ和肿瘤坏死因子等细胞因子显著减少。同样，在痘苗病毒感染模型中，缺失Grem1+FRCs来源Flt3L的小鼠，其引流淋巴结中的cDC和T细胞应答也明显受损。这些结果表明，尽管抗原主要由迁移型DC从外周运至淋巴结，但仅有迁移型DC不足以启动最佳的T细胞应答。淋巴结驻留型cDC与迁移型cDC需要相互协作，才能最大化T细胞反应。这种协作可能通过抗原从垂死的迁移型cDC转移给驻留型cDC、胞啃作用或交叉呈递等机制实现。
研究结论与展望
综上所述，这项研究明确了淋巴结滤泡间区的Grem1+成纤维网状细胞通过提供Flt3L，构建了一个维持驻留型传统树突状细胞稳态的局部生态位。该生态位对于维持cDC的存活、增殖及稳态数量至关重要，并且在免疫挑战（如感染或疫苗接种）下，对于启动强有力的抗原特异性T细胞反应不可或缺。这项研究深刻揭示了基质细胞的异质性在塑造免疫微环境与功能中的核心作用。基质细胞不仅仅是提供结构支持的“脚手架”，更是通过提供特定生长因子（如Flt3L）来精准调控免疫细胞命运的“守门人”和“营养师”。
此外，研究还发现，在淋巴结髓质区，另一群表达吲哚乙胺N-甲基转移酶（Inmt）的基质成纤维细胞也高表达Flt3L，而髓质区同样是维持pre-DC和未成熟cDC的重要生态位。这提示，在淋巴结的不同解剖区域，可能存在由不同基质细胞群体构成的、功能特化的Flt3L生态位，共同协作以确保cDC网络的完整性与功能性。未来的研究需要进一步解析这些基质细胞亚群在特定生态位中的具体功能，以及它们在不同生理病理条件下的动态变化。
这项工作为免疫调控研究提供了新的视角。它提示，靶向特定的淋巴结基质生态位，或许可以成为一种调控免疫细胞相互作用（如DC-T细胞对话）的新策略，从而为增强疫苗效价、控制感染或治疗癌症等提供新的潜在干预靶点。理解并利用基质细胞与免疫细胞之间的对话，将是未来免疫治疗领域一个充满希望的方向。
