随着全球人口老龄化及肥胖率的上升，包括糖尿病伤口在内的慢性难愈性伤口的发病率显著增加。根据国际糖尿病联合会（IDF）的数据，全球每20秒就有一名糖尿病患者因下肢截肢而住院[1],[2]。病理学上，血管化不足以及皮肤修复细胞（如内皮细胞和成纤维细胞）的增殖和迁移能力下降是导致伤口愈合延迟或受损的主要原因[3]。这些损伤可能归因于高血糖环境引起的细胞衰老[4]。目前针对糖尿病伤口的治疗方法（如清创和皮瓣移植）效果有限，这凸显了迫切需要更有效的糖尿病伤口管理策略。
在影响糖尿病伤口修复的各种机制中，细胞衰老已成为一个日益关注的领域[5]。高血糖环境可引发多种应激反应，包括氧化应激、线粒体功能障碍和DNA损伤，这些可能导致细胞周期停滞和衰老细胞（SnCs）的形成[6]。这些细胞分泌多种与衰老相关的分泌表型（SASP）因子，从而持续引发慢性炎症，阻碍血管生成和细胞迁移，并破坏伤口微环境，从而严重阻碍伤口愈合过程[6],[7]。临床和动物研究表明，糖尿病伤口组织中与衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-GAL）活性增加，以及p16和p21的表达水平升高[8],[9],[10]。尽管选择性消除衰老细胞或抑制其活性已被证明可以加速糖尿病条件下的伤口愈合，但其背后的调控机制仍不完全清楚[10],[11],[12]。成纤维细胞在伤口愈合过程中起着关键作用，它们合成和重塑细胞外基质（ECM），这对恢复皮肤的结构完整性至关重要。此外，成纤维细胞还可以分化为肌成纤维细胞，促进伤口闭合，在组织修复中发挥重要作用[13]。越来越多的证据表明，局部成纤维细胞衰老会阻碍伤口愈合过程[8],[14]。在高葡萄糖条件下，成纤维细胞容易进入衰老状态，这不仅会损害它们的增殖和迁移能力[15],[16]，还会导致SASP因子的持续分泌，进一步延迟伤口修复[6]。
衰老不仅表现为表型和功能上的损伤，还与表观遗传改变密切相关，后者越来越被认为是重要的致病因素之一。最早提出表观遗传学在衰老中作用的模型是“异染色质丢失模型”，该模型认为衰老的特征是异染色质的丢失和随之而来的染色质松弛，导致基因组不稳定、DNA损伤积累以及转座元件的激活[17],[18]。染色质结构重塑直接影响基因表达的可及性并决定细胞命运。SMARCAL1是一种属于SWI/SNF复合体的染色质重塑酶，在复制应激修复和维持基因组稳定性中起着关键作用[19],[20]。然而，尚不清楚SMARCAL1是否通过调节染色质结构和p21信号通路等衰老相关通路直接参与成纤维细胞的衰老。
此外，由于线粒体动态紊乱导致的线粒体功能障碍越来越被认为是细胞衰老的关键标志[21]。线粒体动态主要由线粒体分裂和融合过程之间的平衡控制[18]。线粒体动力蛋白Drp1是线粒体分裂的中心调节因子[22]。然而，在糖尿病背景下Drp1异常激活的上游调控机制及其在成纤维细胞衰老中的潜在作用仍不完全清楚。
近年来，由于脂肪来源的间充质干细胞（ADSCs）来源丰富、分离容易且免疫原性低，它们在组织修复和再生医学中得到了广泛应用[23],[24],[25]。越来越多的证据表明，ADSCs的治疗效果主要通过其旁分泌活性实现[25],[26]。在其分泌组成分中，ADSC-Exos是关键介质，含有多种生物活性分子（如miRNAs和蛋白质），可以增强细胞功能[23]。研究表明，ADSC-Exos通过刺激细胞增殖和迁移、促进血管生成、促进肌成纤维细胞浸润、增强胶原蛋白合成和沉积以及加速上皮化和组织再生来促进伤口愈合[23],[27]。此外，研究还表明，ADSC-Exos可以通过多种机制缓解细胞衰老并促进糖尿病伤口愈合，包括减少活性氧（ROS）和调节基因表达[28]。然而，尚需阐明ADSC-Exos是否可以通过调节染色质重塑和线粒体动态等关键通路来逆转高葡萄糖诱导的成纤维细胞衰老并促进伤口修复。
在这项研究中，我们首次发现糖尿病伤口中存在大量衰老的真皮成纤维细胞，这些细胞可能通过持续引发慢性炎症和细胞功能障碍来阻碍伤口修复。我们进一步证明，ADSC-Exos在体外有效逆转了成纤维细胞的衰老状态，并在db/db小鼠伤口模型中促进了伤口愈合。蛋白质组学和功能分析显示，ADSC-Exos显著下调了染色质重塑因子SMARCAL1的表达。进一步的多组学研究表明，SMARCAL1的下调增强了基因组稳定性并增加了线粒体分裂蛋白DRP1的表达，表明SMARCAL1通过调节染色质重塑和线粒体动态参与了成纤维细胞衰老的维持。因此，本研究旨在阐明ADSC-Exos如何通过SMARCAL1-DRP1-线粒体动态途径靶向糖尿病伤口中的衰老成纤维细胞并促进愈合，从而为开发新的抗衰老治疗策略提供理论基础。
