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本研究突破传统多巴胺受体依赖机制，揭示多巴胺通过上调血清素水平激活突触前5HT1B受体，在黑质网状部(SNr)对直接通路GABA释放实施频率依赖性抑制，建立高通滤波机制。该发现革新了对基底神经节信号调控的认知，为帕金森病运动障碍及抗抑郁治疗提供新靶点。
在神经科学领域，多巴胺长期被视为基底神经节功能调控的核心角色。传统理论认为多巴胺通过其特异性受体调控神经信号传递，然而这种经典模式可能无法完全解释复杂的神经调控现象。黑质网状部作为基底神经节的输出核团，接收来自纹状体D1受体表达纹状体投射神经元（D1-SPNs）的GABA能投射，构成直接通路。根据基底神经节功能的放电频率模型，D1-SPNs通过抑制SNr神经元的紧张性放电，解除其对丘脑和脑干运动中心的抑制，从而促进运动。但多巴胺在SNr中对直接通路传输的具体调控机制尚不明确，特别是其是否通过经典的多巴胺受体发挥作用存在争议。
Molinari等人在《TRENDS in Neurosciences》发表的研究挑战了这一传统认知。研究人员通过多种技术方法组合，包括FM1-43荧光染料监测突触小泡胞吐、GCaMP7s双光子钙成像记录突触前钙动力学、以及光遗传学刺激结合电生理记录等技术，系统研究了多巴胺对D1-SPN终末GABA释放的调控机制。
研究结果揭示了一个非经典的信号转导机制：
多巴胺抑制GABA释放不依赖多巴胺受体
通过药理学阻断和基因敲除实验，研究人员发现多巴胺对D1-SPN终末GABA释放的抑制作用不依赖于D1受体。这一结果出乎意料，因为按照传统神经传递理论，多巴胺应该通过激活突触前D1受体来发挥调控作用。
频率依赖性高通滤波特性的发现
研究显示多巴胺的抑制作用具有频率依赖性：在低频刺激（2Hz）时抑制效果显著，而在高频刺激（10Hz）时抑制作用消失。这种频率依赖性滤波特性意味着多巴胺在SNr中建立了一个高通滤波器，选择性抑制低频信号而允许高频信号通过。
血清素作为多巴胺的"秘密代理人"
机制研究表明，多巴胺通过作为血清素转运体（SERT）的竞争性底物，提高SNr中血清素水平。增加的血清素随后激活D1-SPN终末上的突触前5HT1B受体，降低GABA释放概率。这一发现解释了多巴胺受体非依赖的抑制机制。
体内功能意义
当多巴胺神经元爆发性放电时，其在SNr的体树突释放多巴胺，激活上述血清素机制，同时在纹状体通过轴突释放多巴胺增强D1-SPN兴奋性。这种协同作用使得高频直接通路活动既被促进又被选择性地放大，提高了信号噪声比。
研究结论表明，多巴胺通过血清素介导的机制在基底神经节输出核团实施频率依赖性滤波，这一发现对理解正常运动控制和病理状态具有重要意义。在帕金森病中，SNr多巴胺耗竭可能导致这种滤波机制失效，间接通路活动相对增强，导致运动功能异常。此外，慢性氟西汀治疗可敏化D1-SPN终末的5HT1B受体，提示多巴胺-血清素相互作用可能参与抗抑郁治疗的作用机制。
该研究不仅揭示了神经递质串扰的新机制，还为理解运动障碍和开发新的治疗策略提供了重要见解。未来研究需要进一步阐明多巴胺和血清素在不同生理病理条件下的协同作用机制，以及它们在运动学习过程中调控突触可塑性的具体方式。
