《Stem Cell Reports》：DHX9 sustains hematopoietic stem cell function in cooperation with H3 acetylation
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本研究揭示了RNA解旋酶DHX9在造血干细胞（HSC）维持中的关键作用。研究人员通过条件性基因敲除模型发现，DHX9缺失会导致HSC耗竭和造血重建障碍。机制上，DHX9与组蛋白乙酰转移酶CBP/p300相互作用，维持造血基因启动子区H3K27ac水平，从而调控基因转录。该研究为造血功能障碍性疾病提供了新的治疗靶点。
在生命科学领域，造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）的研究一直备受关注。这些位于骨髓中的特殊细胞具有自我更新和分化为所有血细胞类型的双重能力，终身维持着人体血液系统的稳定。然而，造血干细胞的稳态维持受到精密复杂的调控网络影响，其中表观遗传调控机制尤为关键。尽管科学家们已经发现DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传标记对造血干细胞命运决定的重要作用，但具体的调控机制仍有待深入探索。
在这项发表于《Stem Cell Reports》的研究中，朱（Zhu）团队将目光投向了DEAH-box解旋酶9（DHX9）——一个在胚胎发育中至关重要但在造血系统中功能未知的RNA解旋酶。研究人员发现，DHX9在造血系统特异性敲除后会导致小鼠出现严重的造血功能障碍，表现为造血干细胞数量减少、自我更新能力受损以及多谱系造血缺陷。这一发现不仅揭示了DHX9在造血系统中的新功能，更为理解造血干细胞维持的分子机制提供了重要线索。
研究采用的关键技术方法
本研究运用了条件性基因敲除小鼠模型（包括Vav1-Cre、MX1-Cre和UBC-CreERT2系统）、竞争性骨髓移植实验、流式细胞术分析造血干细胞群体、RNA测序和单细胞RNA测序、CUT&Tag技术分析组蛋白修饰和蛋白-DNA相互作用、染色质免疫沉淀（ChIP）-qPCR、体外集落形成实验以及人脐带血CD34+细胞培养体系等关键技术方法。
遗传删除DEAH-box解旋酶9在造血细胞中导致造血缺陷
研究人员首先通过分析公共数据库和临床样本发现，DHX9在骨髓增生异常综合征（MDS）、范可尼贫血（FA）和再生障碍性贫血（AA）患者中表达显著降低。为了探究DHX9在造血系统中的功能，他们构建了造血系统特异性敲除DHX9的小鼠模型（Dhx9f/f;Vav1）。这些敲除小鼠出生后体型较小，胸腺发育不良，器官苍白，寿命显著缩短至约2周。血液学分析显示白细胞、红细胞、血细胞比容和血红蛋白均显著减少，而平均红细胞体积增大。组织学分析进一步证实敲除小鼠骨髓细胞减少，椎骨脂肪浸润增加，脾脏白髓和红髓结构紊乱。更重要的是，Dhx9缺失导致Lin?Sca-1+c-Kit+（LSK）细胞、长期重建造血干细胞（LT-HSC）、短期重建造血干细胞（ST-HSC）、多能祖细胞（MPP）以及谱系定向祖细胞（包括GMP、CMP和MEP）的绝对数量显著减少。这些结果表明DHX9对多谱系造血发育至关重要。
敲除DEAH-box解旋酶9损害造血干细胞存活
为了研究DHX9在成年造血中的作用，研究人员构建了可诱导敲除模型（Dhx9f/f;MX1），通过注射poly(I:C)诱导DHX9缺失。这些小鼠重现了
