《International Journal of Epidemiology》：Ten-year findings from the Puberty Cohort: a sub-cohort within the Danish National Birth Cohort
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本刊推荐：为解决青春期启动年龄持续下降这一公共卫生问题，研究人员基于丹麦国家出生队列中的青春期子队列，开展了长达10年的前瞻性研究。研究系统评估了遗传易感性、母亲孕期生活方式与疾病、儿童期肥胖及心理社会因素等数十种暴露对青春期时相的影响，发现儿童期肥胖、母亲孕期吸烟、妊娠期糖尿病及父母离异等是青春期提前（可达4-5个月）的强风险因素。该研究为识别关键可干预靶点、阻止青春期年龄进一步下降提供了重要流行病学证据。
青春期的启动时间，这个标志着儿童向成人过渡的关键生理节点，在过去一个世纪里呈现出持续下降的全球趋势。这一变化并非简单的生理现象，因其与个体成年后的生理健康（如心血管代谢疾病风险）及精神心理健康（如抑郁、焦虑风险）密切相关，故而引起了公共卫生和研究领域的广泛担忧。究竟是什么因素在驱动青春期年龄的持续提前？是遗传 predisposition（易感性）在作祟，还是子宫内的环境编程埋下了伏笔？抑或是童年时期的营养状况、家庭环境乃至更广泛的社会心理因素在扮演关键角色？为了解答这些复杂的问题，一个大规模、前瞻性的研究至关重要。
在此背景下，研究人员依托强大的丹麦国家出生队列，建立了专门的青春期队列，旨在描绘当代丹麦青少年青春期的真实图景，并深入探寻其背后的生物学及心理社会原因。这项历时十年、覆盖约1.5万名青少年的研究，最终成功收集了超过9万份青春期发育评估问卷，其研究成果发表在流行病学领域的权威期刊《International Journal of Epidemiology》上，为我们理解青春期 timing（时相）的决定因素提供了极为宝贵的全景式证据。
为了系统揭示影响青春期时相的因素，研究人员采用了多项关键方法。研究核心是基于丹麦国家出生队列建立的青春期子队列，纳入了2000-2003年出生的15,819名单胎活产儿，并对其从11岁至18岁期间进行每半年一次的青春期发育指标（如Tanner分期、女孩月经初潮年龄、男孩首次遗精年龄等）前瞻性随访。暴露因素数据则通过多种渠道整合，包括丹麦国家患者登记系统（DNPR）和丹麦医学出生登记系统（DMBR）的ICD-10诊断代码、孕期血样生物标志物分析（如PFAS、维生素D水平），以及母亲在孕期和儿童在不同年龄阶段（如7岁、11岁）通过访谈和问卷报告的生活方式、健康状况及心理社会信息。在数据分析方面，研究采用了针对区间删失数据（因半年一次问卷导致）的回归模型（如Stata中的intreg命令）进行最大似然估计，并运用Huber-White稳健方差估计来综合多个青春期里程碑指标，得出每个暴露因素的总体效应估计，同时使用逆概率加权来校正可能的选择偏倚。
描述性研究结果
研究首次清晰地描绘了当代丹麦青少年的青春期时间表。数据显示，女孩的青春期启动（以Tanner乳房发育2期为标志）平均年龄为10.5岁，月经初潮平均年龄为13.0岁。男孩的青春期启动（以Tanner生殖器发育2期为标志）平均年龄为11.1岁，声音变调平均发生在13.1岁，首次遗精平均在13.4岁。尤为重要的是，通过与母亲一代的比较发现，女孩的月经初潮年龄比其母亲提前了约3.6个月，这为青春期年龄仍在持续下降提供了确凿的证据。
验证性研究结果
为确保研究结果的可靠性，团队进行了严谨的验证。通过外部标志物（身高差异标准差）评估，发现参与青春期队列的青少年其青春期时相与参与意愿无关，表明研究存在选择偏倚的风险极低。同时，通过将197名参与者的自我评估与临床检查结果对比，证实自我报告的青春期分期具有尚可至中等的信度，且在不同社会经济地位群体间无显著差异，说明自我评估是大型前瞻性研究中获取青春期信息的可靠且高效的方法。
病因学研究结果
这是本研究最核心的部分，研究人员系统探究了涵盖遗传、孕期、围产期、儿童期等多个维度的数十种暴露因素与青春期时相的关系，主要发现如下：
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遗传倾向与先天畸形：母亲初潮年龄较早是子代（无论男女）青春期提前的强预测因素，女孩可提前约4个月，男孩约2个月，提示了显著的遗传共享性。而先天性心脏病、隐睾症与青春期时相无显著关联，但尿道下裂的男孩青春期会延迟约2-3个月。
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母亲孕期生活方式：母亲孕前肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）与子代青春期提前相关（女孩约3个月，男孩约1.5个月）。孕早期重度吸烟（>10支/天）可使女孩和男孩的青春期均提前约3个月。孕早期饮酒未发现与青春期有强关联。
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孕期人口学与心理社会因素：父亲生育年龄>35岁与男孩青春期提前约1个月相关。孕期父亲缺位可使女孩青春期提前约3个月。孕期母亲经历高水平生活压力与情感困扰，可使女孩和男孩的青春期提前达2-3个月。
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母亲孕期饮食因素：膳食或饮用水中硝酸盐摄入、叶酸补充剂、维生素D补充剂均未发现与青春期有稳定关联。然而，通过将妊娠首季季节作为工具变量推断的较低维生素D水平，与女孩和男孩的青春期略微提前相关。
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母亲孕期疾病：母亲患妊娠期糖尿病（GDM）与女孩青春期提前约2.5个月相关。患有多囊卵巢综合征（PCOS）的母亲，其女儿青春期提前约3.5个月，若仅看肾上腺功能初现（如阴毛发育、腋毛、痤疮），提前幅度可达5.4个月。先兆子痫、子痫或HELLP综合征与女孩青春期提前约2个月相关。母亲甲亢与男孩青春期提前达3个月相关。孕早期恶心与青春期无显著关联，而母亲孕期哮喘与男孩青春期提前约1个月相关。
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母亲孕期用药与内分泌干扰物：孕早期意外暴露于口服避孕药与女孩和男孩青春期提前约1-1.5个月相关。孕期使用抗生素、糖皮质激素、亚硝化药物均未发现强关联。对乙酰氨基酚（扑热息痛）的使用在女孩中显示出使青春期提前约1.5个月的趋势。孕期暴露于全氟和多氟烷基物质（PFAS）与青春期时相改变相关，但其效应大小（范围：-7至+5个月）、方向及所影响的青春期指标因PFAS种类和子代性别而异，且由于样本量较小，置信区间较宽。
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出生相关及产后因素：母亲妊娠首季处于冬季半年（11月至次年4月）与女孩和男孩青春期提前≤1个月相关。分娩方式与青春期无显著关联。胎盘重量Z评分较低与女孩青春期略微提前相关。出生时大于胎龄儿（出生体重>同胎龄同性别第90百分位）与女孩青春期延迟约2个月相关，但与男孩青春期提前约1个月相关；而小于胎龄儿（< />
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儿童期健康、人体测量学及心理社会因素：特应性皮炎与青春期无显著关联。儿童期肥胖（7岁时BMI ≥ 第95百分位）是青春期延迟的强风险因素，女孩可延迟约5个月，男孩约3.5个月。童年期父亲缺位与女孩和男孩青春期延迟达2-3个月相关。无兄弟姐妹的儿童青春期显著提前（可达5-6个月），而有同父异母/同母异父或继兄弟姐妹的儿童青春期也提前达2个月。性别不一致（自我性别认同与出生指派性别不匹配）与青春期延迟2-3个月相关。
综合来看，儿童期肥胖、母亲孕期吸烟、多数心理社会暴露（如无兄弟姐妹、父母离异）、男孩期缺乏母乳喂养以及多数母亲妊娠期疾病是与青春期时相改变（主要是提前）关联最强、最值得关注的危险因素。
本研究通过建立并成功运行全球同类研究中规模最大的前瞻性青春期队列，有力证实了丹麦青少年青春期启动年龄仍在持续下降的严峻现实。研究系统性地识别出了一系列与青春期提前相关的产前和儿童期生物及心理社会因素，其中儿童期肥胖、母亲孕前肥胖、孕期吸烟、妊娠期糖尿病、多囊卵巢综合征以及父母离异、家庭结构变化等心理社会压力是关联最强的因素。这些发现不仅支持了“胎儿起源假说”在青春期发育领域的适用性，即生命早期（包括宫内）的环境暴露可能通过编程效应影响远期的生殖发育轨迹，也凸显了儿童期营养状况和心理社会环境的关键作用。
研究成果具有重要的公共卫生意义。首先，它指明了潜在的可干预靶点，例如通过促进孕前及孕期健康（如控制体重、戒烟、管理妊娠期疾病）和倡导儿童健康生活方式（如预防肥胖）来阻止青春期年龄的进一步提前，从而可能降低与之相关的远期健康风险。其次，研究揭示的心理社会因素与青春期时相的关联，提示社会支持和家庭稳定性对儿童正常发育的重要性，有助于识别青春期发育异常的高危人群并进行早期干预。尽管环境内分泌干扰物（如PFAS）的影响在本研究中未呈现一致模式，但其复杂性和潜在影响不容忽视，未来需要更精细的研究来探讨混合暴露的“鸡尾酒效应”。
展望未来，随着该队列参与者进入成年期，利用丹麦完善的登记系统资源和后续随访数据，研究将能够进一步揭示青春期提前对成年期生理健康（如代谢疾病、生殖健康）和精神心理健康的长远后果，从而完成从“原因识别”到“后果评估”的完整证据链构建，为制定全生命周期的健康促进策略提供科学依据。
