《Brain》：α-Synuclein aggregation and brain atrophy in SNCA-A53T transgenic monkeys correlate with parkinsonism
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本研究针对帕金森病（PD）早期病理机制不清的问题，通过构建SNCA-A53T转基因猕猴模型，开展为期四年的多模态纵向研究。发现转基因猴出现磷酸化α-syn聚集、多巴胺能神经元退变及进行性运动认知障碍，单细胞转录组揭示星形胶质细胞基因失调导致脑萎缩，为PD早期诊断提供新型非人灵长类研究范式。
帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二大神经退行性疾病，全球患者已超千万。尽管学界已知SNCA基因编码的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）异常聚集是PD核心病理特征，且A53T点突变会导致家族性早发性PD，但病理进程往往在运动症状出现前数十年就已启动。这种"沉默期"的机制研究长期受限于缺乏能模拟人类PD全病程的动物模型——小鼠模型无法复现复杂的神经网络退变，而患者脑组织样本仅能获取终末期病理改变。这一瓶颈使得早期诊断标志物开发和干预时机选择面临巨大挑战。
为此，研究团队在《Brain》杂志发表的研究中，利用转基因技术构建了携带人类SNCA-A53T突变的猕猴模型，通过四年纵向追踪首次在非人灵长类动物中系统再现了PD从分子病理到行为表型的全谱系进展。该研究创新性地整合行为学评估、神经影像学、电生理记录和单细胞测序等多维度技术，为解析PD早期事件提供了动态观测窗口。
关键技术方法包括：对SNCA-A53T转基因猕猴（n=6）与野生型对照（n=6）开展为期四年的纵向追踪；通过多导睡眠监测记录REM睡眠行为障碍特征；采用3T MRI扫描获取皮层表面积、厚度与体积数据；利用单细胞RNA测序分析基底节区细胞类型特异性基因表达谱。
磷酸化α-syn聚集与多巴胺能系统退变
免疫组化分析显示转基因猴黑质致密部出现Ser129位点磷酸化α-syn（p-α-syn）阳性路易样包涵体，其空间分布模式与PD患者高度相似。高效液相色谱检测发现纹状体多巴胺（dopamine, DA）含量随年龄增长进行性下降，与旋转行为测试中运动迟缓程度呈负相关（r=-0.82, p<0.01）。
进行性运动与认知功能障碍
转基因猴在精细抓取任务中表现出明显的运动协调缺陷，错误率较野生型增加3.2倍（p<0.001）。Morris水迷宫测试中，转基因动物空间记忆保留率在第4年降至野生型的41%（p<0.005），提示海马依赖的学习能力受损。
REM睡眠行为障碍的神经生理特征
多导睡眠图记录到转基因猴在REM睡眠期出现下颌肌电活动异常增强（振幅增加2.7倍，p<0.01），伴随肢体抽动次数显著增多（每小时8.3±1.2次 vs 野生型0.4±0.1次），符合临床REM睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）诊断标准。
脑发育轨迹异常的影像学证据
纵向MRI分析显示转基因猴皮层表面积年增长率较野生型降低23%（p<0.05），且额叶皮层厚度在观察期内减少0.28mm（野生组增加0.11mm）。基于体素的形态学分析（VBM）发现壳核体积年萎缩率达1.7%（野生组0.2%），其萎缩程度与运动缺陷评分正相关（r=0.79, p<0.05）。
星形胶质细胞失调驱动脑萎缩的单细胞证据
单细胞转录组测序从12,487个基底节细胞中鉴定出7种主要细胞类型。转基因猴星形胶质细胞中AQP4、GFAP基因表达显著下调（log2FC=-2.1），而炎症相关基因C3表达上调3.4倍。轨迹分析显示星形胶质细胞亚群向促炎表型分化，其比例与MRI测量的脑体积萎缩率呈正相关（r=0.86, p<0.01）。
本研究通过多学科交叉验证，证实SNCA-A53T转基因猕猴能系统复现PD从分子病理到临床表型的核心特征。特别值得注意的是，在运动症状显现前即检测到的星形胶质细胞基因失调与脑萎缩的关联，提示神经炎症可能早于神经元丢失发生。该模型为阐明α-syn聚集如何触发神经网络级联退变提供了独特平台，对开发针对PD早期病理过程的干预策略具有重大转化价值。此外，研究建立的纵向监测指标体系为评估神经保护剂疗效提供了标准化范式，有望推动非人灵长类模型在神经退行性疾病研究中的广泛应用。
