《IBRO Neuroscience Reports》：Neuroprotective Effects of Hydrogen Sulfide on BDNF, IGF-1, and Oxidative Stress in the Hippocampus of High-Fat Diet Rats
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本研究关注肥胖相关认知功能障碍的病理机制，探讨H2S（一种内源性气体信号分子）对高脂饮食大鼠模型海马体神经保护作用的潜在机制。研究发现，高脂饮食可降低海马脑源性神经营养因子（BDNF）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的蛋白水平，并削弱超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽还原酶（GSR）等抗氧化酶活性。而硫化氢供体NaHS，特别是5 mg/kg剂量，可恢复这些神经营养蛋白水平并正常化抗氧化酶活性。这提示H2S可能是治疗肥胖相关海马功能障碍的一种潜在策略，研究结果发表于《IBRO Neuroscience Reports》。
在当今全球肥胖问题日益严峻的背景下，高热量饮食带来的不仅是体重的增加，更是对大脑，特别是负责学习和记忆的关键区域——海马体的深远影响。研究发现，长期摄入高脂饮食会引发大脑的氧化应激，破坏神经元赖以生存的“营养”支持，并削弱其自身的抗氧化防御系统，这些变化共同构成了认知功能下降的潜在病理基础。为了对抗这些不良影响，科学家们将目光投向了一种内源性气体信号分子——硫化氢。这种分子以其神经保护和抗氧化特性而备受关注。那么，补充硫化氢能否逆转高脂饮食对海马体的损伤，为肥胖相关的脑健康问题提供新的解决思路呢？这正是发表于《IBRO Neuroscience Reports》上的这项研究所要探索的核心问题。
为了回答这个问题，研究人员设计了一项严谨的动物实验。他们使用了42只成年雄性Wistar大鼠，并将其分为六组，包括正常饮食组、正常饮食加不同剂量NaHS（一种硫化氢供体）组、单纯高脂饮食组，以及高脂饮食加不同剂量NaHS治疗组。实验持续了11周，期间通过腹腔注射给予NaHS。实验结束后，研究人员采集了大鼠的海马体组织，并运用了多项关键技术进行分析。他们通过实时定量聚合酶链式反应检测了BDNF和IGF-1的基因表达水平；通过酶联免疫吸附测定测量了海马体中BDNF和IGF-1的蛋白含量；并且通过生化检测方法评估了超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶这三种关键抗氧化酶的活性。这些方法共同构成了从基因到蛋白、从神经营养支持到氧化还原平衡的多维度评估体系。
研究结果
NaHS对BDNF和IGF-1表达的影响
研究人员首先评估了硫化氢对海马体神经营养环境的影响。在蛋白水平上，高脂饮食显著降低了海马体中胰岛素样生长因子-1和脑源性神经营养因子的含量。然而，给予5 mg/kg剂量的NaHS治疗有效地逆转了这一趋势，使得高脂饮食大鼠的IGF-1和BDNF蛋白水平恢复到与正常对照组无显著差异的水平。有趣的是，在基因表达层面，高脂饮食并未显著改变IGF-1的mRNA水平，而BDNF的mRNA表达虽有下降趋势，但NaHS治疗组的恢复未达到统计学显著性。这提示NaHS的调节作用可能主要发生在蛋白质翻译后水平，而非直接调控基因转录。这些数据清晰地展示在图1中，该图综合比较了不同组别大鼠海马体IGF-1和BDNF在蛋白与mRNA水平的变化。
高脂饮食和NaHS对抗氧化酶活性的影响
接下来，研究团队探究了氧化应激状态。高脂饮食对海马体的抗氧化防御系统造成了严重打击，显著降低了过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽还原酶的活性。这意味着大脑清除有害自由基的能力被削弱。而NaHS治疗，特别是5 mg/kg的剂量，展现出强大的保护作用。它能够显著提升高脂饮食大鼠海马体中这三种关键抗氧化酶的活性，使其恢复到接近正常对照组的水平。这表明NaHS有效地改善了海马体的氧化还原平衡。这些结果分别通过独立的图表呈现，例如图2展示了过氧化氢酶活性的变化，图3展示了超氧化物歧化酶的活性恢复，而图4则说明了谷胱甘肽还原酶活性的类似改善模式。
研究结论与讨论
本项研究系统性地揭示了硫化氢在高脂饮食诱导的海马体损伤中的保护作用。高脂饮食成功诱导了海马体的分子病理变化，表现为核心神经营养因子BDNF和IGF-1的蛋白水平下降，以及关键的抗氧化酶系统功能受损。而补充硫化氢供体NaHS，则能够有力地逆转这些异常，恢复神经营养支持和抗氧化防御。
研究结果的意义在于，它从分子层面为硫化氢的神经保护作用提供了新的证据链条。这种保护作用可能是多途径协同的结果：一方面，H2S可能通过激活细胞内的BDNF-TrkB信号通路和IGF-1/PI3K/Akt（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）通路，来促进神经元存活和功能；另一方面，它可能通过激活Nrf2（核因子E2相关因子2）信号通路、通过蛋白质巯基化修饰稳定抗氧化酶，以及促进谷胱甘肽的合成与循环，来增强细胞的抗氧化能力。值得注意的是，NaHS恢复了蛋白水平却未显著改变mRNA表达，这强烈提示其调节机制发生在转录之后，可能涉及蛋白质翻译效率的改变或蛋白质稳定性的增加。
当然，这项研究也存在一些局限性，例如仅使用了雄性大鼠，未评估相关的学习记忆行为学表现，且只测试了两个NaHS剂量。然而，它清晰地指向了一个结论：硫化氢系统是干预肥胖相关海马功能障碍的一个有潜力的靶点。这项由Ronak Jarahi、Haneih Moradeian、Golnaz Azami、Boshra Ebrahimy、Iraj Salehi和Heresh Moridi完成的研究，为开发针对代谢性疾病相关认知衰退的新型治疗策略奠定了重要的临床前基础。未来，结合行为学验证和更长周期的研究，将进一步阐明硫化氢在保护大脑健康、对抗“肥胖伤脑”方面的全部潜力。
