《Journal of Epidemiology and Community Health》：Loneliness and social isolation in transitions to adverse health conditions and mortality: an analysis of data from the UK Biobank study
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本研究通过英国生物银行（UK Biobank）23.6万人队列数据，采用多状态马尔可夫模型揭示孤独感（loneliness）与社会隔离（social isolation）在健康转归中的差异化作用：孤独感更易引发内分泌代谢疾病（HR=1.17）和循环系统疾病（HR=1.12），而社会隔离与肿瘤等疾病确诊后的死亡风险关联更强（HR达1.42）。研究为社交脱节（social disconnection）的初级预防与临床干预提供了精准靶点。
引言
当代社会向数字化互动和个人主义的转变，凸显了理解社交脱节（social disconnection）、孤独感（loneliness）和社会隔离（social isolation）影响健康与长寿机制的重要性。尽管密切相关且存在复杂的双向关系，孤独感和社会隔离在概念上是不同的：社会隔离指客观上的社交接触少和社交互动频率低，而孤独感指因感知的社会隔离（即偏好的社交接触与实际社交接触不匹配）而产生的主观痛苦。孤独感和社会隔离与超额死亡率（excess mortality）以及多种不良健康状况相关，如心血管疾病、糖尿病和某些癌症。此外，先前研究表明，缺乏社会联系的不良健康状况患者预后更差。不良健康状况可能作为中间状态，将孤独感和社会隔离与死亡率联系起来。然而，尚不清楚孤独感和社会隔离主要与不良健康状况的风险相关，还是与已存在不良健康状况个体的死亡风险相关。少数考虑社会联系在从健康状态到不良健康再至死亡转归的研究受限于老年人、小样本和自报健康状况，结果不一。理解孤独感和社会隔离在从健康状态到死亡的时间进程中的作用，对于指导预防和干预工作至关重要。
本研究使用多状态模型（multistate models）检验了英国生物银行中超过23万名初始健康个体的孤独感和社会隔离与从健康状态向不良健康状况及死亡转归的关联。研究涵盖了先前与孤独感和社会隔离相关的三个主要ICD-10诊断类别的不良健康状况：肿瘤、内分泌、营养和代谢疾病以及循环系统疾病。这些状况代表了在广泛年龄范围内发生的慢性非传染性疾病的关键大类，对全球疾病负担和死亡率有贡献。分别检验孤独感和社会隔离的关联，以理解它们在从健康状态向不良健康状况和死亡进展中可能存在的不同作用。
材料与方法
研究设计与参与者
英国生物银行是一项前瞻性队列，包含502,506名英国志愿者参与者，基线年龄在37-73岁之间。基线数据于2006-2010年在英国22个评估中心收集。排除376名撤回同意者、20,622名基线孤独感或社会隔离数据缺失者、以及6名原始数据错误者（即死亡日期早于不良健康状况诊断日期）。为减轻反向因果关系（reverse causation），进一步排除了244,623名基线时或之前已诊断出相关不良健康状况的 prevalent cases（现患病例），最终样本量为236,879人。
测量程序
孤独感与社会隔离
基线时用单一问题“您是否经常感到孤独？”评估孤独感（0，否 vs 1，是）。给出肯定回答者被定义为孤独。单项孤独感测量与人群调查中使用的标准多项目UCLA孤独量表高度相关。社会隔离通过基线三个问题评估：（1）“包括您自己，您家中共有几人居住？”（独居计1分）；（2）“您拜访朋友或家人或他们拜访您的频率如何？”（每月少于一次计1分）；（3）“以下休闲或社交活动中，您每周至少参与一次的有哪些？”（未参与任何每周至少一次的社交活动计1分）。对这些问题的回答求和得到0-3分的量表。得分2或3分者被归类为社会隔离者，形成最终的二分变量。
不良健康状况
不良健康状况基于以下情况的首次发生记录：（1）肿瘤，（2）内分泌、营养和代谢疾病，以及（3）循环系统疾病。记录来源包括任何评估中心的自报、住院患者数据、初级保健数据、癌症登记或死亡记录数据。每个不良健康状况的发病日期定义为相关记录中首次诊断的日期。
死亡率
随访截止日期前的死亡率数据来自英格兰和威尔士的NHS英格兰国家死亡登记数据，以及苏格兰的NHS中央登记处（国家记录苏格兰的一部分）。
协变量
纳入了基线协变量，这些变量被假设可能混淆孤独感、社会隔离与从健康状态向不良健康状况及死亡转归的关联。数据包括性别（男 vs 女）和年龄（来自当地NHS初级保健信托机构登记册）。种族（白人 vs 非白人）、教育程度（低【无中等教育】、中【中等教育】或高【大学学位】）、就业状况（在职、退休或其他）以及既往心理困扰（曾经 vs 从未因神经紧张、焦虑、紧张或抑郁看过医生【GP】或精神科医生）由参与者在基线时自报。此外，还包括基于居住地邮政编码分配的居住区社会经济剥夺（Townsend deprivation index），在研究入组前分为三分位（剥夺程度最低、平均、最高）。协变量的缺失值被编码为一个单独的类别。
统计分析
符合条件个体从其基线评估开始被随访，直至死亡日期或行政随访截止日期（以先到者为准）。由于英国生物银行中不良健康状况数据的可用性，对内分泌、营养和代谢疾病以及循环系统疾病的分析随访截止日期为2022年12月20日，对肿瘤的分析截止日期为2022年6月2日。感兴趣的转归率介于三种状态之间：健康、发病（即不良健康状况）和死亡。使用渐进多状态马尔可夫比例风险模型（Progressive multistate Markov proportional hazards models）估计孤独感和社会隔离与以下转归的关联：（A）从健康状态到不良健康状况，（B）从健康状态直接到死亡（未经过不良健康状况），以及（C）从不良健康状况到死亡。对孤独感和社会隔离以及三大类不良健康状况和特定诊断类别分别建立了具有相同转归结构的模型。三种转归可能在随访期间任何时间发生。不允许向后转归；一旦转归到不良健康状况，个体被认为保持在该状态直至转归到死亡或随访结束。为提高精确度，假设转归B和C的基线风险是成比例的。所有估计值均针对年龄、性别、种族、教育程度、就业状况、社区剥夺和既往心理困扰进行了调整。未对多重比较进行校正。
作为敏感性分析，使用限制较少的排除标准重复了分析，仅在每次分析中排除基线时或之前有特定不良健康状况现患诊断的个体。还估计了暴露为孤独感与社会隔离共存（co-occurring）的模型，以评估联合暴露是否显示出与向发病和死亡转归的更强关联。此外，跨三大类不良健康状况进行了性别分层模型，以评估性别可能产生的效应修饰（effect modification）。分析使用STATA V.18和R V.4.4.0进行。
结果
纳入的236,879名参与者的描述性特征显示，有131,443名女性（56%），基线中位年龄为54岁（IQR 47–61，范围38–73），224,303名（95%）参与者为白人种族。总计40,504名（17%）在基线时被归类为孤独，19,781名（8%）被归类为社会隔离；6,322名（3%）在基线时被归类为同时经历孤独感和社会隔离。
图示了不考虑基线孤独感或社会隔离差异的、从健康状态向不良健康状况和死亡的进展发生率。在三大类不良健康状况中，循环系统疾病的发病率最高，而肿瘤的发病率最低。然而，肿瘤诊断后的死亡率最高。
多状态模型的结果显示，在针对年龄、性别、种族、教育、就业状况、社区剥夺和心理困扰进行调整的模型中，孤独感和社会隔离均与从健康状态向内分泌、营养或代谢疾病（孤独感HR=1.17, 95% CI 1.14至1.20；社会隔离HR=1.08, 95% CI 1.05至1.12）和循环系统疾病（孤独感HR=1.12, 95% CI 1.10至1.14；社会隔离HR=1.05, 95% CI 1.02至1.07）的诊断转归（转归A）相关，但与从健康状态向肿瘤大类的诊断转归无关（孤独感HR=0.99, 95% CI 0.96至1.02；社会隔离HR=0.97, 95% CI 0.93至1.00）。对于向内分泌、营养或代谢疾病和循环系统疾病的诊断转归，孤独感的HR略大于社会隔离。
诊断特异性关联与大类诊断类别观察到的结果大体相似，但肿瘤例外。虽然孤独感和社会隔离均与黑色素瘤或其他皮肤恶性肿瘤（C43–C44）的风险较小相关，但社会隔离（而非孤独感）还分别与唇、口腔和咽部恶性肿瘤（C00–C14）、消化器官恶性肿瘤（C15–C26）、呼吸和胸腔内器官恶性肿瘤（C30–C39）、泌尿 tract恶性肿瘤（C64–C68）和女性生殖器官恶性肿瘤（C51–C58）的风险较高相关，以及与男性生殖器官肿瘤（C60–C63）的风险较低相关。
孤独感和社会隔离均与从健康状态直接到死亡的转归（转归B）相关，社会隔离与死亡的HR consistently larger（HR范围1.29至1.58），高于孤独感与死亡的HR（HR范围1.14至1.32）。
有证据表明，基线时报告孤独感或社会隔离的不良健康状况个体存在超额死亡率（转归C）。虽然孤独感和社会隔离均与从肿瘤和循环系统疾病大类向死亡的转归风险增加相关，但只有社会隔离与内分泌、营养或代谢疾病诊断后的死亡率相关。社会隔离相关的超额死亡率大于孤独感：基线孤独感与社会隔离相关的HR，在肿瘤诊断后分别为1.12 (95% CI 1.05至1.20) 对比 1.38 (95% CI 1.28至1.50)，在内分泌、营养或代谢疾病诊断后分别为1.05 (95% CI 0.98至1.12) 对比 1.28 (95% CI 1.18至1.38)，在循环系统疾病诊断后分别为1.13 (95% CI 1.07至1.20) 对比 1.42 (95% CI 1.33至1.51)。在诊断特异性分析中，尤其是在检查从循环系统疾病向死亡的转归时，这种模式很明显。
Schoenfeld残差（Schoenfeld residuals）的图形检查表明，比例风险假设（proportional hazards assumption）并非在所有分析中均一致满足；在这些情况下，将HR解释为时间周期内的加权平均比率。转归B和C的基线风险比例假设总体上成立，尽管在诊断特异性分析中出现了一些偏差。从发病到死亡的转归与在先前即时状态所花费的时间无关（马尔可夫假设；Markov assumption）。
使用针对感兴趣不良健康状况的现患病例进行分析特异性排除的敏感性分析结果，与主要分析得出相同的主要结论。正如预期，更大的样本量导致诊断特异性分析中置信区间更窄；与主要分析相反，大多数孤独感和社会隔离与从发病到死亡转归（转归C）的诊断特异性关联具有统计学显著性。除少数例外，从发病到死亡转归的HR consistently larger for social isolation compared with loneliness。
共存孤独感和社会隔离的关联在大小和整体模式上通常与孤独感和社会隔离分开分析的主要分析相似。正如预期，鉴于共存孤独感和社会隔离的患病率较低，估计值，尤其是诊断特异性分析的估计值，精确度较低。在按性别分层的分析中，关联的一般模式与主要分析一致，在向死亡转归（转归B和C）中，男性的孤独感和社会隔离HR均略高于女性。此外，有证据表明性别对社会隔离与从健康状态向不良健康状况大类转归（转归A）的关联存在效应修饰：社会隔离仅与女性内分泌、营养或代谢疾病和循环系统疾病的风险增加相关，并且与男性肿瘤风险降低相关。
讨论
在本研究中，通过对英国生物银行236,879名个体的分析，评估了孤独感和社会隔离与38至73岁健康状态向常见不良健康状况及死亡转归的关联。孤独感和社会隔离均与向内分泌、营养或代谢疾病以及循环系统疾病的转归相关，孤独感的HR略大于社会隔离。孤独感和社会隔离均与向肿瘤大类的诊断转归无关。然而，在诊断特异性分析中，社会隔离与大多数常见恶性肿瘤的风险较高或较低相关，而孤独感与肿瘤的关联较小且更常不显著。此外，社会隔离的HR在从不良健康状况向死亡的转归以及从健康状态直接向死亡的转归（即未经过所检查的不良健康状况）中更大。这些发现表明，孤独感和社会隔离与不良健康状况的发生和预后均相关，尽管这些关联的大小不同。
据我们所知，本研究是关于孤独感和社会隔离在从健康状态向不良健康状况及死亡转归中作用的最大、最全面的调查。虽然先前研究观察到孤独感和社会隔离与不良健康状况和更高死亡率存在一致关联，但少数明确检验社会关系在向不良健康及死亡转归中作用的研究报告了不一致的结果。在本研究中，通过对英国生物银行超过23万名参与者的分析，观察到孤独感和社会隔离与向不良健康状况和死亡的转归均相关。除肿瘤外，向不良健康状况转归的HR，孤独感略大于社会隔离。相比之下，向死亡转归的HR，社会隔离更大。这一观察结果扩展了先前研究的证据，那些研究报道社会网络较小和社会支持较少的糖尿病、心肌梗死、中风和癌症患者预后更差。
关于死亡率社会不平等的相关证据表明，不平等存在于从健康状态向不良健康状况的转归中，但不存在于从不良健康状况向死亡的转归中。相比之下，我们的发现表明，孤独感和社会隔离与两种转归均相关，但效应大小有所不同。这一观察结果与孤独感和社会隔离仅部分重叠的观点一致；此外，当孤独感和社会隔离共存时，与发病率和死亡率的关联大小通常与仅存在两者之一时相似。除了隔离（可能是一种偏好的社会状况）之外，孤独感指的是因偏好与实际社交接触之间的差异而产生的主观痛苦。特别假设孤独感会引发 heightened stress response（增强的应激反应），而慢性 psychosocial stress（心理社会压力）与心血管代谢疾病的发病机制有关。反过来，社会隔离可能意味着缺乏结构性的社会支持或其他心理社会资源，这会影响获得和维持治疗联系或维持健康行为的能力和动机。先前在Whitehall II进行的一项研究强调了行为因素在心血管疾病或多病共存后死亡率形成中的作用。除了与向死亡转归的更大关联外，我们观察到社会隔离与行为因素强烈的癌症发生率较高相关，例如主要由吸烟驱动的呼吸系统或胸腔内器官肿瘤，或早期检测通常依赖于参加筛查的女性生殖器官肿瘤。我们的发现与以下假设一致：社会隔离尤其可能通过行为途径与健康和死亡率相关联。
由于某些感兴趣的不良健康状况发生率较低，我们在所有转归中按性别进行诊断特异性分析的统计效能有限。然而，跨不良健康状况大类，孤独感和社会隔离与向发病和死亡转归的关联在性别间总体一致。与少数先前研究相似，我们观察到在向死亡转归中，男性的孤独感和社会隔离HR均略高。我们还看到性别对社会隔离与从健康状态向不良健康状况转归关联的效应修饰证据：社会隔离仅与女性内分泌、营养或代谢疾病和循环系统疾病的风险增加相关，并且与男性肿瘤风险降低相关。这些发现与先前关于独居与癌症发病率性别差异的报告一致。解释仍然是假设性的，但可能涉及治疗寻求行为或社会隔离体验的文化期望方面的性别差异。需要进一步研究来复制和进一步评估社交脱节与健康结局关联中潜在的性别差异。
本研究的主要优势是大样本量，使我们能够为向广泛不良健康状况和死亡的转归提供全面的估计。我们从国家健康登记处获取不良健康状况和死亡率信息，从而避免了仅依靠自报健康状况的偏倚，并为所有合格参与者提供了几乎完整的随访。虽然我们的方法允许跨广泛不良健康状况进行分析，但将每种不良健康状况建模为独立状态并不能反映临床现实的复杂性，在临床现实中，疾病进展通常涉及因果关联的健康状况和 multimorbidity（多病共存）的发展。需要进一步的工作来评估社会联系在此类级联疾病模式中的作用。
应注意一些其他局限性。首先，不良健康状况可能 plausibly affect social relationships（合理影响社会关系），导致反向因果关系。为减轻反向因果关系，我们排除了基线时或之前有相关不良健康状况记录诊断的参与者。然而，我们缺乏关于未诊断的亚临床或早期状况的信息，不能排除此类未记录的健康问题导致社交脱节而非相反的可能性。对反向因果关系的担忧部分因我们发现发病时间与从发病到死亡的转归无关而减轻，这表明不良健康状况无论其发生时间如何，都带来相似的死亡风险。虽然这不能排除从健康状态向不良健康状况的早期转归反映了未诊断的基线发病的可能性，但它减轻了对此类病例不成比例地驱动孤独感和社会隔离与随后死亡率关联的担忧。其次，虽然比例风险模型允许进行全结局比较，但比例风险假设在三种转归和诊断特异性分析中并非一致满足。因此，我们的效应估计并未捕捉到此类关联的时间依赖性，解释时应考虑此局限性。第三，我们的样本在种族多样性方面有限，需要进一步研究来评估我们研究结果对其他人群的普适性。此外，尽管英国生物银行的风险因素-疾病关联已被证明与英国代表性人群的研究结果一致，但基于志愿者的抽样人群可能损害外部效度。第四，尽管针对几个潜在的混杂因素进行了调整，但可能还存在其他混杂因素。例如，由于婚姻状况与社会隔离测量存在重叠，我们未调整基线婚姻状况；这一决定可能仍允许混杂存在。虽然我们假设生活方式因素（如吸烟、体力活动、饮酒）是中间变量（即位于从社交脱节到不良健康状况和死亡率的因果路径上）而非混杂因素，但这些关联可能是双向的，并且可能存在替代的因果假设。由于我们不能排除未测量或残留混杂的可能性，也不能驳回表明孤独感可能是健康的替代标志物而非因果风险因素的证据，我们的研究结果不具有因果解释。最后，孤独感和社会隔离在概念上是不同的，但它们可能以复杂的双向方式相互影响。在我们的样本中，基线时孤独感和社会隔离的重叠有限，并且当孤独感和社会隔离共存时，关联的大小与至少存在一种时大致相似。然而，需要具有孤独感和社会隔离纵向数据的未来研究来系统性地解开连接孤独感、社会隔离和健康结局的直接和间接路径。
我们的分析表明，孤独感和社会隔离与不良健康状况的发生和预后均相关。虽然相关，但孤独感和社会隔离是不同的；我们的发现特别强调了社会隔离与死亡率的关联。需要进一步研究来解开孤独感和社会隔离可能产生健康和长寿差异的非重叠路径，以更好地理解一级和二级预防的最佳靶点。
