ART治疗HIV感染者中CD8+T细胞驱动的持续性免疫失调机制研究

《Frontiers in Immunology》：Persistent CD8+ T cell-driven immune dysregulation despite normalized CD4+ T cell recovery in ART-treated people living with HIV

本综述系统阐述了抗逆转录病毒治疗（ART）后HIV感染者（PLWH）中CD4+/CD8+T细胞比例持续倒置的免疫学机制。通过组基轨迹模型（GBTM）鉴定出慢性稳定激活（CSA）与免疫调节恢复（IMR）亚群，结合质谱流式（CyTOF）、转录组测序及血浆生物标志物分析，揭示CSA群体存在CD8+T细胞衰老/耗竭、调节性T细胞（Treg）减少及干扰素/趋化因子通路激活等特征，为优化免疫监测提供新视角。

　　

引言

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）仍是全球重大公共卫生挑战。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能有效抑制病毒复制并恢复CD4⁺T细胞数量，但相当比例的HIV感染者（PLWH）仍存在CD4/CD8比值持续倒置，这种异常主要由CD8⁺T细胞持续扩增驱动，反映慢性免疫失调状态。现有研究多关注临床终点，对CD8⁺T细胞表型及炎症微环境的机制探索有限。

方法

研究纳入深圳市第三人民医院5,416例接受ART治疗≥5年的PLWH，采用组基轨迹模型（GBTM）根据CD8⁺T细胞动态轨迹划分亚群。通过质谱流式（CyTOF）免疫分型、批量RNA测序和血浆生物标志物分析，对比慢性稳定激活（CSA）与免疫调节恢复（IMR）群体的免疫特征。

结果

1. 1.
   队列特征与免疫轨迹：GBTM识别出CSA（n=1,120）和IMR（n=1,862）两组轨迹。尽管两组基线CD4⁺T细胞数量相近且均实现恢复，CSA组CD8⁺T细胞持续高水平（末次随访中位数1,044.5/μL），导致CD4/CD8比值始终倒置（0.637），而IMR组比值恢复正常（1.09）。
2. 2.
   炎症标志物差异：CSA组血浆中MCP-1、IFN-γ、IP-10及可溶性CD163水平显著升高，提示系统性炎症与单核/巨噬细胞激活。
3. 3.
   免疫细胞组成重塑：CyTOF显示CSA组CD8⁺T细胞、γδ T细胞及NKT细胞扩增，而CD4⁺调节性T细胞（Treg）频率降低，免疫稳态失衡。
4. 4.
   CD8⁺T细胞表型异质性：CSA组效应记忆CD8⁺T细胞（簇C15）显著富集，且普遍下调CD27、CD95、CD183等功能分子，伴随耗竭表型增强。
5. 5.
   转录组特征：RNA测序发现CSA组181个差异表达基因，KEGG富集于PPAR信号通路、抗原呈递等；GSEA分析提示趋化因子信号、炎症反应及T细胞分化通路激活。

讨论

本研究通过多组学整合分析，揭示ART后免疫恢复不全的PLWH存在独特的CD8⁺T细胞驱动型免疫失调模式。其特征包括效应/衰老T细胞扩增、调节性T细胞缺失、趋化因子介导的慢性炎症及代谢重编程（如PPARα通路上调）。这些发现强调CD8⁺T细胞动态监测在预后评估中的重要性，为靶向免疫干预提供理论依据。

局限与展望

研究未直接评估HIV储存库大小与免疫表型的关联，且缺乏功能性验证实验。未来需结合前瞻性队列与机制研究，明确靶向CD8⁺T细胞策略对改善长期临床结局的潜力。