《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of dinutuximab beta combined with GM-CSF and isotretinoin ± chemotherapy as first-line maintenance treatment for pediatric high-risk neuroblastoma in China
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本研究回顾性分析β-迪努妥昔单抗（dinutuximab beta）联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、异维A酸及选择性化疗，在中国高危神经母细胞瘤（NB）患儿一线维持治疗中的真实世界数据。结果显示，总体2年无事件生存（EFS）率达72.4%，总生存（OS）率达95.8%，不良反应可控，疼痛管理策略显著减少阿片类药物使用，为优化高危NB维持治疗方案提供重要临床依据。
引言
神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）起源于交感神经系统神经嵴细胞，是儿童最常见的颅外实体肿瘤，占儿童肿瘤相关死亡的12%–15%。在中国，0–14岁儿童发病率为7.72/百万。由于侵袭性强且早期症状隐匿，多数患儿确诊时已处于晚期，约50%为高危型，常见转移部位包括骨髓（70%–89%）和骨骼（56%–65%）。尽管多模式治疗（化疗、放疗、手术、自体干细胞移植（ASCT））不断进步，高危NB的长期预后仍不理想，5年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为37.7%和48.9%。
双唾液酸神经节苷脂（GD2）在NB细胞表面高表达，GD2靶向免疫疗法（如迪努妥昔单抗和β-迪努妥昔单抗）可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）发挥抗肿瘤效应。GD2靶向治疗已重塑高危NB的一线维持治疗格局，国际指南推荐其作为标准方案。关键研究显示，在异维A酸基础上加用迪努妥昔单抗和细胞因子，可显著提升2年EFS（66% vs. 46%）和OS（86% vs. 75%）；β-迪努妥昔单抗亦将5年OS从50%提高至64%。2021年8月，β-迪努妥昔单抗在中国获批用于≥12月龄高危或复发/难治性NB患者，但中国人群的真实世界证据仍缺乏。本研究旨在评估β-迪努妥昔单抗联合GM-CSF、异维A酸±化疗在中国高危NB患儿一线维持治疗中的疗效与安全性。
方法
本研究为单中心回顾性观察性研究，纳入2021年5月至2024年7月在北京儿童医院接受β-迪努妥昔单抗维持治疗的高危NB患儿。所有患者在接受诱导和巩固治疗（含ASCT或放疗）后，接受5个周期（35天/周期）的β-迪努妥昔单抗（10 mg/m2/日持续静脉输注）联合GM-CSF（皮下注射）和异维A酸（口服），部分患者加用化疗（伊立替康/替莫唑胺（IT）或拓扑替康/替莫唑胺（TT））。根据治疗前反应状态制定方案：完全缓解（CR）患者采用方案1（免疫治疗无化疗），部分缓解（PR）或CR但未行ASCT者采用方案2（联合化疗）。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括1/2年EFS和OS率及安全性。疼痛管理采用加巴喷丁和吗啡多模式镇痛策略。
结果
共28例患儿入组，中位年龄56个月（27–113月），MYCN扩增率35.7%，仅21.4%接受ASCT。治疗前CR和PR患者各14例。CR组中78.6%（11/14）维持CR至末次随访；PR组EOT时ORR为64.3%（9/14），其中联合化疗者ORR高于单用免疫治疗（70.0% vs. 50.0%）。所有3例接受ASCT的PR患儿EOT时均达CR（ORR 100%），未行ASCT者ORR为54.5%（6/11）。总体1年和2年EFS率分别为88.2%和72.4%，OS率均为95.8%。亚组分析显示，联合化疗者2年EFS（90.9% vs. 51.4%）和OS（100% vs. 88.9%）呈优效趋势；ASCT患者2年EFS（83.3% vs. 68.8%）和OS（100% vs. 94.7%）亦更高。转移部位分析中，骨转移、软组织转移和骨髓微小残留病变患者的ORR分别为61.5%、60.0%和100%。MIBG评分从基线2.4分降至EOT 0.5分。
安全性方面，所有患者均出现不良反应（AEs），多为1–2级。联合化疗者血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）更显著，但均经支持治疗控制。疼痛管理成效突出：首周期静脉吗啡用量峰值0.75 mg/kg/日（第3日），第4日起半数患者转为口服，第8日降至0.05 mg/kg/日；第3–5周期仅需0.01–0.05 mg/kg/日口服吗啡，无患者因疼痛中断治疗。
讨论
本研究证实β-迪努妥昔单抗在中国高危NB患儿中具有良好疗效和安全性，与国际研究数据一致。联合化疗可提升PR患者反应率，ASCT作为关键巩固手段能改善生存趋势。转移部位影响治疗反应，尤其是骨髓微小残留病变患者获益显著。创新性疼痛管理策略（加巴喷丁联合低剂量吗啡）大幅减少阿片类药物暴露，且未影响治疗完成率。研究局限性包括样本量小、随访时间短及回顾性设计可能引入偏倚。
结论
β-迪努妥昔单抗作为高危NB一线维持治疗，在中国真实世界实践中展现出可控的安全性和持久的疗效。联合化疗与ASCT可进一步优化预后，个体化镇痛方案为临床推广提供重要参考。未来需前瞻性研究验证最佳治疗策略与长期生存获益。
