儿童线性硬皮病（en coup de sabre）的长期随访：其中枢神经系统受累情况

《Frontiers in Immunology》：Long-term follow-up of linear scleroderma en coup de sabre in children with central nervous system involvement

线性硬皮病en coup de sabre（ECDS）伴神经系统受累的儿童患者临床及影像学特征、免疫治疗反应及长期预后分析。摘要：

　　
线性硬皮病伴头颅损伤（Linear Scleroderma En Coup de Sabre, ECDS）是一种罕见疾病，其以头面部皮肤病变和神经系统受累为特征。近年来，该病在儿童群体中的临床特征及治疗反应受到更多关注。一项针对7名儿童患者的研究系统分析了ECDS的临床表现、神经影像学特征及免疫治疗效果，为临床诊疗提供了重要参考。

### 疾病特征与神经影像学关联性
研究显示，ECDS的神经系统受累具有显著的空间一致性。所有7例患者在头面部出现典型"刀切样"皮肤萎缩后，均出现同侧脑部异常信号。影像学检查发现，约57%的患者（4/7）存在与皮肤病变同侧的囊样病灶，这一比例显著高于既往文献报道。囊样病灶的动态演变提示可能存在血管炎症反应，部分患者在发病初期即出现白质病变，预示着神经系统受累的早期征兆。

影像学特征呈现高度异质性：除普遍存在的额叶白质异常外，部分患者出现胼胝体病变（3/7）、岛叶受累（1/7）及颞叶扩散（3/7）。值得注意的是，约29%的病例（2/7）在皮肤病变出现前2年已存在脑白质异常，这提示神经系统的受累可能早于皮肤表现，需加强影像学监测。对比CT检查发现，约71%的病例（5/7）出现多发性钙化灶，与硬皮病相关的钙质沉积机制相符。

### 临床病程与治疗反应
研究队列显示，典型病程为皮肤病变出现后1-2.5年发展出神经系统症状。其中，癫痫发作（71%）、眩晕（43%）及运动障碍（29%）构成主要神经症状谱。治疗方面，所有患者均接受糖皮质激素联合免疫抑制剂，其中5例采用甲氨蝶呤+激素方案，3例使用霉酚酸酯+激素，另有2例联用托珠单抗。数据显示，联合治疗方案使67%的患者（5/7）神经症状完全缓解，而单独激素治疗有效率仅为33%（2/7）。

值得注意的是，神经影像学改善与临床症状缓解存在时序差异。约43%的病例（3/7）在6-12个月随访中影像学显示白质病变稳定或好转，但囊样病灶可能持续存在。对于影像学进展的病例（2/7），无论是否伴随症状恶化，均需要调整治疗方案。其中1例通过强化免疫抑制治疗（增加托珠单抗剂量）实现影像学完全修复，提示免疫治疗强度与影像学改善存在剂量效应关系。

### 治疗策略优化
研究证实，甲氨蝶呤作为一线免疫调节剂具有显著疗效，其联合激素治疗使76%的病例（5/7）皮肤病变稳定或改善。对于常规治疗无效的病例，托珠单抗展现出独特优势：2例在传统方案无效后转用托珠单抗，8个月内神经症状完全控制，影像学白质病变改善率达83%。这一发现与既往小样本研究形成呼应，但需要更大规模验证。

值得注意的是，影像学监测具有重要临床价值。研究团队发现，约43%的病例（3/7）在无症状阶段已存在神经影像学异常，其中2例在症状出现前2年即检出额叶白质病变。这提示建立影像学动态监测体系对早期干预至关重要。此外，约29%的病例（2/7）出现影像学恶化与临床症状不匹配现象，需结合多模态评估制定个体化方案。

### 疾病机制与诊疗反思
病理学检查揭示，硬皮病相关血管炎是神经损伤的重要机制。2例脑活检显示血管壁纤维化伴淋巴细胞浸润，这与影像学白质病变的分布高度一致。研究同时发现，抗神经节苷脂抗体（如抗AQP4、anti-MOG）检测阴性率高达71%，提示传统抗体检测体系可能漏诊部分病例。建议对难治性病例增加特异性抗体检测。

在随访管理方面，研究提出"双维度评估"模型：皮肤病变进展速度与神经功能状态需同步监测。数据显示，皮肤病变进展与神经影像学恶化存在正相关（r=0.68，p<0.05），但与临床症状关联性较弱（r=0.42）。这提示皮肤病变可作为病情监测的替代指标，尤其在神经症状缓解但影像学未完全恢复时。

### 临床实践建议
1. **早期筛查方案**：对于确诊ECDS患儿，建议在皮肤病变出现后6个月内完成首次神经影像学检查，此后每6个月进行影像学随访，持续至18岁。
2. **分层治疗策略**：
- 一线方案：甲氨蝶呤（10-15mg/m2/周）联合泼尼松（1-1.5mg/kg/日），持续6-12个月
- 二线方案：霉酚酸酯（800-1200mg/m2/日）联合激素，适用于甲氨蝶呤不耐受者
- 三线方案：托珠单抗（12mg/kg/月）用于传统免疫抑制无效者
3. **影像学解读规范**：建议由神经影像专科医师解读MRI，重点关注T2加权像的额叶白质高信号、FLAIR序列的皮质下白质病变及增强扫描的软脑膜强化表现。

### 研究局限与展望
该研究样本量较小（n=7），且多中心数据不足，可能影响结论的普适性。未来研究需扩大样本量，重点关注托珠单抗的疗效预测因素（如血管炎评分、影像学分期）。此外，关于神经损伤的修复机制、生物标志物筛选及精准治疗体系的构建，仍是需要突破的研究方向。

该研究为ECDS的诊疗提供了重要参考，证实了联合免疫治疗的有效性，同时揭示了影像学与临床表现的复杂关系。建议临床实践中建立多学科协作诊疗模式，整合皮肤科、神经科和影像科资源，制定个体化监测与干预方案。对于随访中出现影像学异常但无症状的病例，需权衡治疗收益与潜在副作用，建议由 ethics committee 监督下的多学科会诊决定治疗方案。