《Frontiers in Pain Research》：Behavioral assessment of pain in rodents: advances from evoked responses to spontaneous states and multimodal approaches
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这篇综述系统梳理了疼痛研究领域从传统诱发反应评估到现代自发状态监测的范式转变，重点强调了自发痛与诱发痛在机制与评估上的本质差异。作者提出通过整合多模态行为分析（如步态、面部表情、条件性位置偏好等）与人工智能驱动的特征提取技术，构建标准化疼痛指数（SPI），以提升临床前数据的可转化价值，为疼痛机制解析和精准镇痛策略开发提供新范式。
1 引言
疼痛作为全球性健康问题，其评估始终是疼痛医学的核心挑战。临床前研究中，传统行为学检测常混淆自发痛与刺激诱发反应，导致转化成功率仅约10.4%。本文聚焦啮齿类模型，厘清两类疼痛的机制边界，系统比较经典范式优劣，并展望基于生物信息学与机器学习的多模态评估策略。
2 刺激诱发痛
该类疼痛主要表现为伤害性刺激诱发的痛觉过敏（hyperalgesia）和非伤害性触觉引发的异常性疼痛（allodynia），其机制涉及外周敏化、脊髓背角环路重塑及下行调控失调。
2.1 机械刺激
von Frey纤维丝和电子von Frey（eVF）设备通过量化50%爪缩阈值（PWT）评估机械敏感性，后者通过自动化记录力斜率提升可重复性。
2.2 电刺激
不同频率（5Hz-C纤维，250Hz-Aδ纤维，2000Hz-Aβ纤维）的经皮电刺激可特异性检测纤维类型功能状态，并用于时空总和（wind-up）模型。
2.3 热刺激
Hargreaves辐射热测试通过足底热刺激潜伏期反映热痛阈，较热板法更精准，但大型动物适配性受限。
2.4 化学刺激
福尔马林试验区分急性伤害性感受（Phase I）和炎症驱动的中枢敏化（Phase II），而乙酸扭体试验则通过腹部收缩行为评估镇痛药效。
3 自发痛
自发痛源于神经损伤后异位放电或持续性炎症信号，无需外部触发。临床证据表明，仅依赖诱发痛评估会低估神经病理性疼痛的真实负担。
3.1 操作行为
自发行为如筑巢（burrowing）、悬吊（hanging）和进食抑制可敏感反映持续疼痛状态，且与边缘系统调控的动机障碍相关。
3.2 神经病理性疼痛模型
脊髓损伤（SCI）、坐骨神经结扎（SNL/PSL）等模型通过异位放电诱发自发痛，但手术变异性和观察者偏差制约可重复性。
3.3 炎症性疼痛模型
完全弗氏佐剂（CFA）诱导的慢性炎症伴随自发行为减少和面部痛苦表情，而角叉菜胶模型更适用于急性炎症评估。
3.4 其他模型
骨癌痛（BCP）模型通过肿瘤介导的神经重塑模拟自发痛；基因编辑模型（如SCN9A/Nav1.7功能增益突变）则提供高临床相关性的自发痛表型。
4 评估方法
4.1 传统评估
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步态分析：CatWalk系统多维参数（步幅、对称性）可量化疼痛相关功能损害，但受运动能力干扰。
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面部表情：鼠类痛苦表情量表（RGS/MGS）通过眼睑收缩、耳位变化等动作单元评分，深度学习算法（如aMGS）已实现自动化识别。
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情感动机测评：条件性位置偏好（CPP）通过疼痛缓解的奖励效应间接反映自发痛，而条件性位置厌恶（CPA）直接映射疼痛厌恶情绪，二者均与脑干-边缘环路活动相关。
4.2 AI多模态评估
结合3D姿态估计（如DeepLabCut）、超声发声（USV）和红外热成像（IRT）等多源数据，机器学习可提取微行为特征（如面部微动、呼吸模式），构建自发痛指数（SPI）。功能磁共振（fMRI）作为中枢翻译终点，可跨物种验证疼痛网络激活模式。
4.3 品系影响
不同啮齿类品系在基础痛阈、药物反应及行为表型上存在显著差异，需在实验设计中预设品系作为生物学变量。
5 结论
提升疼痛研究转化价值需突破三大瓶颈：模型与临床人群错配、评估维度单一、观察者偏差。未来应优先采用自发痛中心化指标，建立标准化多模态数据采集流程，并通过开源AI算法实现跨实验室可重复性。整合fMRI中枢网络读数与行为学SPI指数，有望构建从机制到表型的完整翻译桥梁，推动精准疼痛医学发展。
