《Frontiers in Neurology》：KMT2B-related disorders in Austria: clinical features and long-term outcome after deep brain stimulation
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本文系统报道了奥地利9例DYT-KMT2B（KMT2B相关肌张力障碍）患者的临床特征及GPi-DBS（苍白球内侧部脑深部电刺激）长期随访数据（5-20年）。研究揭示了该病进行性加重的本质及非运动症状（如发育迟缓、智力障碍、癫痫）的高发性，强调早期DBS干预对维持行走功能的关键作用，为遗传性肌张力障碍的精准治疗提供了重要循证依据。
引言
组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2B（KMT2B）基因编码的蛋白是一种表观遗传修饰酶，能够催化组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）的甲基化修饰。这种修饰与基因转录激活密切相关，对运动控制相关神经环路的正常发育和成熟至关重要。2016年，Zech等研究者首次将KMT2B基因的功能缺失性变异与一种常染色体显性遗传的儿童期起病的肌张力障碍联系起来，该病后被命名为DYT-KMT2B（OMIM #617284）。
DYT-KMT2B通常始于下肢，逐渐进展为全身性肌张力障碍，并显著累及颅颈肌肉。患者多在婴幼儿期或儿童早期出现症状，极少数病例可迟至69岁才以孤立性眼睑痉挛起病。除了肌张力障碍，患者还可能伴有痉挛状态、肌张力低下以及其他运动障碍，如震颤、肌阵挛、帕金森症和舞蹈症。此外，神经发育异常相关的非运动症状也十分常见，约26%的患者存在全面性发育迟缓，约42%存在认知障碍。精神症状（如抑郁、焦虑）以及短身材、小头畸形等躯体特征也高频出现。值得注意的是，约7%的KMT2B变异家系表现为不伴肌张力障碍的神经发育表型（亦称“常染色体显性智力发育障碍68型”，OMIM #619934）。
绝大多数致病变异为新发突变，约16%为常染色体显性遗传，且同一家系内也存在表型差异。双侧苍白球内侧部脑深部电刺激（GPi DBS）已被证明是有效的治疗方法，短期平均运动功能改善率可达49.2%，但长期疗效存在异质性和波动性。目前关于GPi DBS的长期随访数据（最长22年）仍十分有限。
患者与方法
本研究在奥地利两个国家级罕见运动障碍参考中心（因斯布鲁克和维也纳）前瞻性随访了9例携带KMT2B变异的患者。通过三重或单例全外显子组测序鉴定致病性变异，并依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行致病性分级。所有患者均接受了包括神经心理学评估在内的术前全面检查，并接受了GPi DBS治疗。术后定期随访（至少每年一次），评估运动功能（使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表运动部分，BFMDRS-M）和构音障碍（使用Frenchay构音障碍评分）等情况。研究获得了所有参与者或其监护人的书面知情同意。
研究结果
本研究共描述了9例奥地利患者的详细临床过程和治疗反应。发现的KMT2B变异见图1，除p.Arg1015*和p.Ser9Argfs*109外，其余均为未在人群数据库或文献中报道过的私有变异。表1总结了该队列的临床遗传学特征。
患者个案分析
患者1I：女性，40岁，携带c.6406del (p.Leu2136Serfs*17)变异，为2016年首次报道家系的先证者。7岁起病，疾病呈经典的尾-头模式进展，23岁时轮椅依赖。GPi DBS术后运动功能显著改善，恢复行走和书写能力。因持续性马蹄内翻足行矫形手术。术后17年，肌张力障碍控制良好，可持杖独立行走，但近4年出现轻度口下颌肌张力障碍和右侧症状加重。
患者2I：女性，39岁，携带c.4549C>T (p.Arg1517*)变异。6岁起病，后出现言语吞咽障碍，8岁时失语。19岁行GPi DBS后，可借助助行器行走，但仍失语。
患者3I：男性，16岁，携带新发c.17_23dup (p.Ser9Argfs*109)变异。伴有发育障碍和短身材、小头畸形。10岁起病，11岁行GPi DBS，1年后BFMDRS-M改善43%，但后期左侧肢体症状再次加重，目前仍可独立生活。
患者4I：男性（已故，34岁），携带新发c.3632G>A (p.Gly1211Glu)错义变异。7岁起病，20岁行GPi DBS，初期有效，但次年颈肌张力障碍复发并加重。因怀疑刺激副作用，患者要求移除DBS系统，但症状持续恶化，后重新植入DBS效果不佳。后期轮椅依赖、失语，因吞咽困难、反复吸入性肺炎转入姑息治疗后去世。
患者5I：男性，23岁，携带新发c.3334G>A (p.Glu1112Lys)变异。早年诊断为运动障碍型脑瘫，20岁时因感染诱发两次肌张力障碍风暴。遗传学确诊后近期行GPi DBS，术后运动评分有改善。
患者1V：男性，14岁，携带新发c.3043C>T (p.Arg1015*)变异。6岁起病，伴有语言发育迟滞、学习障碍和儿童期癫痫。11岁行GPi DBS后病情稳定，并行马蹄内翻足矫形术。目前可书写、踢足球，但右臂肌张力障碍和构音障碍有加重。
患者2V：女性，22岁，携带c.3229C>T (p.Arg1077Trp)错义变异（父系遗传，经表观遗传特征分析确认为可能致病）。8岁起病，伴有癫痫。17岁行GPi DBS，3个月后BFMDRS-M从64分降至48.5分，但出现口下颌肌张力障碍，构音障碍和运动功能持续进展，目前轮椅依赖。
患者3V：女性，14岁，携带c.2428C>T (p.Gln810*)变异（父系遗传，其父有局灶性肌张力障碍）。6岁起病，迅速进展至全身化、轮椅依赖。7岁行GPi DBS后恢复行走，但2年后肢体肌张力障碍进展，近期因足部畸形行矫形手术。
患者4V：男性，26岁，早产，早年诊断为运动障碍型脑瘫。携带新发c.2941T>C (p.Cys981Arg)变异。2岁出现进行性步态异常，6岁出现构音障碍和吞咽困难。14岁行GPi DBS，初期有效，1年后最佳，但肌张力障碍仍进展。DBS对构音障碍和吞咽困难无效，23岁时因吞咽困难行经皮胃造瘘术。关停DBS后下肢肌张力障碍显著加重，证实DBS疗效。
临床特征及与文献比较
与文献（截至2025年5月，共258例患者）相比，本奥地利队列的非运动特征更为突出：智力障碍（56% vs. ~42%）、发育迟缓（56% vs. ~26%）、癫痫发生率更高。所有患者均出现症状不对称分布、疾病进行性加重并最终发展为全身性肌张力障碍，且全部有口下颌受累和儿童期/青少年期出现的构音障碍。肌张力障碍风暴见于1例患者。脑MRI特征性改变（苍白球外侧条纹状低信号）在本队列成人患者中未见。两名患者（5I, 4V）曾误诊为脑瘫，遗传学重评估后确诊。
治疗反应及与文献比较
药物治疗方面，抗胆碱能药（如苯海索）对部分患者有效。GPi DBS术后，本队列患者运动功能改善率在23%至47%之间，与文献报道的短期平均改善率（~49.2%）相近。所有患者均在DBS后初期获益，但随疾病自然进展，均出现不同程度的症状二次加重。值得注意的是，三名患者（1I, 2I, 3V）在DBS后恢复行走能力，其中两名（1I, 3V）的疗效长期维持（12-20年）。足部畸形矫形手术对维持行走能力起到关键辅助作用。DBS对喉部肌张力障碍（吞咽、吸气性喘鸣）和构音障碍改善有限甚至无效。两名患者出现DBS相关的步态冻结副作用。
讨论
本研究通过长期随访，深化了对DYT-KMT2B疾病自然史的认识。结果表明，该病具有显著的进行性和异质性，非运动症状和高发率需引起临床重视。GPi DBS能提供持久的临床益处，尤其在患者尚未丧失行走能力前实施，可有效延长或维持其 ambulant 状态。早期手术干预和多学科管理是优化长期预后的关键。对于曾诊断为运动障碍型脑瘫但缺乏明确围产期损伤证据、且病情呈进行性加重的患者，应考虑进行KMT2B基因检测。本研究也存在局限性，如样本量小、部分患者缺乏标准化评定量表数据、构音障碍评估不够系统、以及未能全面进行甲基化谱分析等。未来的研究应关注标准化评估流程的实施，并深入探索KMT2B功能失调、甲基化改变程度与临床表型之间的关联，为疾病机制和治疗策略提供新见解。
