基于肝储备功能构建的机器学习模型：精准预测乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭90天死亡风险

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Development and validation of a prognostic model for acute-on-chronic liver failure

本研究开发并验证了一种整合肝储备功能指标的机器学习预后模型，用于精准预测乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者90天死亡率。该模型（LASSO-RF）在训练和验证队列中表现优异（AUC分别达0.99和0.98），显著优于传统评分（CTP、MELD）。研究证实有效肝血流量（EHBF）和吲哚菁绿15分钟滞留率（ICG-R15）是关键预后因子，并构建了在线计算平台，为个体化临床管理提供了新工具。

　　

背景

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种以肝硬化迅速恶化和肝功能失代偿为特征的综合征，常与高短期死亡率相关。在中国，乙型肝炎病毒（HBV）是ACLF的主要诱因。尽管在ACLF病理生理机制的理解上取得了进展，但除肝移植外，仍缺乏特异性治疗策略。因此，对ACLF患者进行准确的早期预后评估，对于优化治疗决策和改善肝脏分配至关重要。肝脏储备功能反映了肝脏在损伤后适应更高生理需求的能力，是评估肝病严重程度和预后的关键指标。其中，吲哚菁绿（ICG）清除率是评估肝储备功能的常用方法，特别是15分钟滞留率（ICG-R₁₅）在预测肝细胞癌（HCC）患者术后肝衰竭方面表现出优于Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分和终末期肝病模型（MELD）评分的准确性。研究表明，与肝储备相关的指标，如ICG-R₁₅和有效肝血流量（EHBF），在预测HBV-ACLF方面具有高敏感性和特异性。本研究旨在开发一种基于机器学习的预后模型，用于预测HBV-ACLF患者的90天死亡率，并结合肝储备功能评估以提高预测的个体化水平。

方法

本研究回顾性招募了四川大学华西医院感染性疾病中心在2019年1月1日至2023年3月30日期间的496名HBV-ACLF患者（HX队列）作为训练/内部验证集，以及来自贵州省人民医院感染性疾病科的52名患者（GZ队列）作为外部验证集。患者入院7天内收集基线人口统计学、临床特征、实验室检查结果和并发症数据。肝储备功能评估在入院后7天内完成。诊断标准遵循2019年亚太肝脏研究协会（APASL）共识。主要结局是90天无移植生存期死亡率。研究使用了包括最小绝对收缩和选择算子（LASSO）、随机森林（RF）在内的12种机器学习算法，通过十折交叉验证框架构建模型。通过SHapley Additive exPlanations（SHAP）值分析确定关键预后特征。最终模型的准确性通过受试者工作特征（ROC）曲线分析进行评估，并与MELD和CTP评分进行比较。为便于临床应用，使用R语言的Shiny包开发了一个交互式网络计算器。

结果

在纳入研究的496名患者中，男性占87%，中位年龄为46岁。376名（76%）患者伴有肝硬化，其中144名（29%）表现为急性失代偿。在90天随访期间，共记录到123例死亡（死亡率25%）。通过差异分析和单变量逻辑回归，确定了与90天死亡率相关的潜在风险因素和保护因素。风险因素包括年龄、ICG-R₁₅、肝衰竭分期（LF stage）、肝性脑病（HE）等，而保护因素包括ICG-K、EHBF、血钠（Na）等。

通过系统评估113种算法组合，最终确定结合LASSO和RF的模型性能最佳。该模型筛选出15个关键临床变量用于构建，包括EHBF、LF分期、肝肾综合征、中性粒细胞绝对计数、MELD、ICG-R₁₅、腹水评分、总胆红素（TBIL）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原活动度（PTA）、年龄、HE分期、Na、血氨（NH₃）和CTP评分。该模型在预测90天死亡率方面显示出卓越的判别能力，在训练队列和验证队列中的曲线下面积（AUC）分别达到0.99和0.98，显著优于EHBF、CTP评分、LF分期和MELD评分等常用临床指标。校准分析显示预测结果与观察结果在训练集和外部验证集中均具有良好的一致性。

通过XG-Boost算法结合SHAP值分析，确定了HBV-ACLF预后的关键临床特征。重要性排名前九的特征依次为：EHBF、LF分期、MELD评分、中性粒细胞绝对计数、TBIL、INR、年龄、PTA和ICG-R₁₅。其中，EHBF和LF分期被确定为最关键的两个预后因素。较低的EHBF和较高的LF分期与预测的90天死亡风险增加相关。常用的临床参数ICG-R₁₅也被确认为关键预后因素，较高的ICG-R₁₅与90天死亡风险增加相关。

为促进临床使用，研究者基于LASSO+RF模型计算了患者的风险评分，并绘制了生存曲线，显示生存率随风险评分增加而逐步降低。研究将筛选出的15个变量归类为三组：一般临床特征和并发症、实验室检查、以及肝储备指标。利用这些变量运行RF机器学习模型，并创建了一个在线计算平台。该平台允许医生和患者在线使用该模型，获取相应的风险评分和90天死亡率预测结果，并配有文字提示进行解读。

讨论

近年来，肝储备功能在预测HBV-ACLF和肝硬化预后方面的作用取得了显著进展。肝储备反映了肝脏应对生理应激或损伤的剩余功能能力，是评估肝病严重程度和预后的关键指标。本研究系统收集了患者的肝储备信息，整合详细的临床特征，并利用机器学习将肝储备检测与现有的HBV-ACLF预后模型相结合，旨在开发能够准确预测HBV-ACLF预后的新模型。

机器学习在肝病，特别是ACLF的预后预测方面具有广阔前景。本研究构建的机器学习模型包含了15个变量。然而，机器学习常被视为“黑箱”技术，难以直接临床应用。为此，我们应用SHAP值对变量的重要性进行排序，揭示EHBF是预测HBV-ACLF患者预后的最重要指标。这强调了肝储备检测在预测肝衰竭患者预后中的关键作用。最后，为便于患者和临床医生使用，我们为模型开发了一个在线计算平台。

尽管在训练和外部验证队列中观察到极高的AUC，但不能完全排除残留过拟合的可能性。为降低此风险，我们应用了内部交叉验证，在训练队列中固定了最佳概率阈值，并使用独立的外部验证队列评估了判别和分类指标，且未重新优化阈值。此外，校准分析表明预测结果与观察结果具有良好一致性。然而，外部验证队列规模相对较小且来自单中心，这可能会限制性能评估的精确度并引入中心特异性效应。因此，需要进行更大规模、多中心和时间外部验证，在广泛临床部署前可能需要对模型进行重新校准。

结论

肝储备功能指标，特别是有效肝血流量（EHBF）和吲哚菁绿15分钟滞留率（ICG-R₁₅），在预测乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者90天死亡率结局中起着关键作用。通过机器学习方法将肝功能储备测量与临床变量相结合，有助于实现更精确和个性化的预后评估，从而增强为该患者群体量身定制临床管理策略的能力。