《Frontiers in Cellular Neuroscience》：β-amyloid and β-amyloid precursor protein synthesis and processing: effects of exercise and exercise-related injury
编辑推荐：
本综述系统探讨了运动（包括有氧/无氧运动）对β-淀粉样前体蛋白（APP）加工（涉及非淀粉样生成和淀粉样生成途径）及β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集的调节作用，分析了COX-2、BACE-1、GAPDH、ERK/CREB等关键靶点与通路，并关联了骨折、骨质疏松等运动损伤相关疾病中APP/Aβ的潜在变化，为阿尔茨海默病（AD）的预防及运动疗法开发提供了新的视角。
β-淀粉样前体蛋白及其组装过程
β-淀粉样前体蛋白（APP）是一种I型跨膜蛋白，它与APP样蛋白1（APLP1）和APP样蛋白2（APLP2）共同构成哺乳动物APP家族。APP家族成员参与多种生物学功能，包括神经系统发育、神经肌肉接头的形成与功能、突触发生、树突复杂性及树突棘密度、轴突生长与导向，以及突触功能（如突触可塑性、学习和记忆）。APP的代谢主要遵循两条途径：非淀粉样生成途径和淀粉样生成途径。淀粉样生成途径产生β-淀粉样蛋白（Aβ），其形成的斑块是阿尔茨海默病（AD）的标志性病理特征之一。APP遵循哪条代谢途径取决于第一步切割所涉及的酶。当α-分泌酶参与第一步切割时，Aβ肽段的完整性被破坏，从而阻止了全长Aβ的产生。而当β-分泌酶参与第一步切割时，便启动了Aβ的生成过程。β-分泌酶（即APP裂解酶1，BACE-1）是调节APP代谢的关键酶，它与执行第二步切割的γ-分泌酶协同作用产生Aβ片段。BACE-1的异常激活会导致Aβ42/Aβ40比例失衡。γ-分泌酶是一种多聚体天冬氨酸蛋白酶，它切割来源于APP的β-羧基末端片段（βCTF）的跨膜区，最终产生一系列不同长度的Aβ肽。
APP在AD病程中的作用与机制
β-淀粉样前体蛋白在AD的整个疾病进展中扮演着重要角色，甚至可被视为关键的启动因素之一。其主要功能在于作为“淀粉样蛋白级联假说”中的源头。多基因突变等因素改变了APP生成Aβ的过程，导致Aβ42产生增加，进而促进Aβ沉积。然而，这并非APP在AD过程中的唯一作用。随着研究的深入，Aβ形成的斑块已不再被普遍认为是AD发病的主要机制，其他机制逐渐得到认可。其中，Aβ寡聚体成为关注焦点。APP代谢可产生Aβ寡聚体，这些寡聚体不仅能抑制长时程增强（LTP）并增强长时程抑制（LTD），还能造成突触结构损伤。除了对突触的影响，Aβ寡聚体还具有神经毒性，并可引发神经炎症等多方面的破坏性效应。由APP引发的这些效应相互影响，共同推动AD的进展。
运动对阿尔茨海默病病程的调节作用
体育活动是日常生活不可或缺的一部分。越来越多的研究表明，运动能有效延缓轻中度AD老年患者的认知衰退，显示出作为预防甚至治疗策略的巨大潜力。运动有多种分类标准，例如分为有氧运动和无氧运动。有氧运动是指涉及大肌群的、持续的、有节奏的活动，其中氧气需求不超过氧气供应。无氧运动包括短暂的、高强度的活动，如举重、短跑和高强度间歇训练，其中氧气需求超过氧气供应。抗阻训练也很大程度上属于无氧运动。根据研究结果，两种类型的运动都能产生有益效应。相比之下，有氧运动获得了更多的研究关注，已有若干随机对照试验设计并完成以研究其对AD的影响。同样，运动持续时间和强度也是研究人员关注的重要变量。虽然高强度和中强度运动不会改变认知未受损老年人AD相关基因的表达，但中高强度运动能有效缓解轻度AD患者的神经精神症状。
运动对APP加工和组装过程的影响
运动对APP加工的影响尚不清楚，缺乏足够的研究证据来阐明这一过程的完整机制。目前直接揭示运动影响APP加工机制的研究表明，运动可以下调β-位点APP裂解酶1（BACE-1）的mRNA。尽管直接揭示运动对APP加工变化影响的研究稀缺，我们可以从其他相关研究中识别出几个有待进一步阐明的潜在机制，这些机制常以关键生物分子为核心。
COX-2
环氧合酶（COX）在由花生四烯酸合成前列腺素E2（PGE2）的过程中起关键作用。COX有三种亚型：COX-1、COX-2和COX-3。COX-2是一种强效酶，在细胞因子和细菌等多种炎症因子刺激下，可引发炎症并促进前列腺素合成。其水平升高与AD的发病密切相关。研究表明，其失调可能导致APP的异常切割，甚至形成恶性循环。运动可以抑制COX-2促炎通路。研究表明，运动显著降低COX-2活性，可能通过抑制COX-2介导的炎症对前庭性偏头痛产生治疗作用。此外，中等强度运动也能降低COX-2和APP的水平。这为运动通过抑制COX-2来预防APP异常切割和水平，从而对AD产生潜在治疗作用提供了理论依据。
GAPDH
甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）长期以来被认为是能量代谢中的关键酶，在细胞质中通过无氧糖酵解产生ATP和丙酮酸。最近的研究逐渐阐明了GAPDH在非代谢过程中的关键作用。在AD的发病机制中，GAPDH也扮演着关键角色。研究表明，GAPDH可与APP形成高亲和力相互作用，这可能是导致AD中糖酵解功能受损并最终导致细胞死亡的原因。然而，有限的研究表明，运动可以阻止GAPDH的上调。但是，这一机制是否能减少GAPDH与APP的相互作用，从而延缓AD进展，仍有待进一步研究。
BACE-1
β-淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE-1）是一种新型I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，对于AD中Aβ肽的生成至关重要。BACE-1广泛分布于中枢神经系统（CNS），并表现出β-分泌酶的所有功能特征，是启动Aβ形成的关键酶。神经元BACE-1活性增加被认为促进了AD患者大脑中Aβ的产生和淀粉样斑块的形成。BACE-1将APP切割成可溶性APP和膜结合C末端片段C99，这是一个限速步骤。C99被γ-分泌酶进一步切割产生Aβ。运动对AD的有益效应可能也源于其对BACE-1的调节。研究表明，跑台运动（TE）通过抑制老年PS2突变小鼠皮层和/或海马中的β-分泌酶及其产物C-99，预防了PS2突变诱导的记忆缺陷并减少了Aβ42沉积。这部分解释了运动对BACE-1的抑制作用，间接提示运动可能有效调节APP的加工变化。
组织蛋白酶B、D和E
组织蛋白酶是一类存在于各种动物组织细胞内的蛋白酶，是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员。大约有11种组织蛋白酶亚型主要存在于人体内，其中组织蛋白酶B、D、E等已被证明与AD发病机制密切相关。组织蛋白酶B、D和E都能够代谢降解Aβ肽。其中，观察到组织蛋白酶D在Aβ肽的C末端附近切割APP100-FLAG。同时，组织蛋白酶B在低pH条件下表现出高的羧肽酶活性。因此，不能排除组织蛋白酶D和B参与APP的淀粉样加工过程。大量研究表明，运动可以提高外周组织蛋白酶B水平并改善认知功能。然而，组织蛋白酶是否参与运动改善认知功能的过程，需要进一步研究来阐明。
ERK/CREB
细胞外信号调节激酶（ERK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的成员。cAMP反应元件结合蛋白（CREB）选择性结合cAMP反应元件（CRE）并调节多种细胞（包括多巴胺能神经元）的基因转录。ERK/CREB通路在神经系统中的关键作用日益被阐明。其介导神经营养因子和发挥神经保护作用的功能已得到广泛认可。ERK/CREB信号调节突触蛋白表达以及学习和记忆功能。AD的进展常伴有记忆衰退。一项关于跑台运动的研究也证明，它能有效激活ERK/CREB通路。尽管该研究仅限于调查信号通路，并未进一步阐明运动是否通过激活ERK/CREB通路来改善记忆，但它强烈提示运动可能通过该通路增强记忆。ERK与APP密切相关，很早以前就发现APP可能调节ERK信号。后续研究进一步揭示，人参皂苷Rg1通过雌激素受体信号传导至MAPK/ERK，促进APP的非淀粉样生成切割。此外，研究还揭示，早老素不仅影响APP的加工和Aβ的产生，还通过蛋白激酶Cα依赖性机制调节ERK的活性。这进一步增加了ERK与APP关系的复杂性。同时，发现CREB对γ-分泌酶复合体的关键组分PEN-2具有转录调控作用。不仅是ERK蛋白，ERK/CREB通路的激活也已被研究阐明为APP非淀粉样切割和代谢中的关键中间步骤。因此，运动可能通过有效激活ERK/CREB通路，促进APP的非淀粉样切割和加工，从而对AD产生潜在的治疗作用。
运动损伤相关疾病中的APP组装过程及Aβ变化
骨折
骨折是最常见的运动损伤之一。一个有趣的问题是：运动相关骨折是否会改变APP的组装，导致学习、记忆和认知功能异常，甚至可能引发AD？虽然目前研究有限，但现有研究提供了一些初步见解，表明它可能影响认知功能。临床研究直接揭示，在没有痴呆的髋部骨折患者中，88.6%的认知正常个体在Aβ42/40比值、p-tau和t-tau等指标上表现出部分或完全异常。此外，更深入的研究聚焦于APP，通过调查APP基因与TRAP、RANKL等骨重塑基因的密切关系，揭示了股骨颈骨折、骨质疏松和AD在疾病进展中可能存在共同的分子通路。当然，目前的研究尚未揭示APP加工和组装过程的变化是发生在损伤本身过程中还是在随后的修复过程中。
骨质疏松
骨质疏松是一种常见的疾病，可导致运动损伤。我们注意到，先前的研究发现，受骨质疏松影响的骨组织中Aβ水平显著升高。骨质疏松也可能影响认知功能。这就在骨质疏松与Aβ之间建立了联系，从而为进一步研究骨质疏松与AD之间的潜在关系铺平了道路。然而，这种潜在联系仍不确定，除非同时在骨质疏松个体的脑组织中检测到升高的Aβ水平。这一发现也提示，骨质疏松可能通过影响APP的组装过程来影响Aβ水平。
肌肉损伤
肌肉损伤是运动创伤导致的最常见情况之一。这类损伤包括许多不同的类型。其中，肌肉拉伤较为常见，且通常更容易恢复。这类损伤也包括更严重的状况，如横纹肌溶解症，它可能导致多器官受累。许多此类病例涉及不可逆的损伤，并且恢复过程往往相对缓慢。研究表明，肌肉拉伤可能导致认知障碍。肌肉质量与Aβ之间的联系很强。从临床研究角度看，女性大腿肌肉质量越大，与Aβ阳性风险越低相关。从基础研究角度看，Aβ的细胞内积累导致骨骼肌Ca2+调节失调。适度运动有助于骨骼肌能量代谢，但不适当的运动可能导致某些创伤性损伤。在此过程中，某些代谢途径可能被破坏。最近的研究高度关注运动诱导肌病与Aβ沉积之间的密切关联。研究结果表明，严重的运动诱导肌病与骨骼肌中淀粉样沉积物的组织浸润之间可能存在密切联系。APP作为Aβ的前体，位于神经肌肉接头突触后褶的基部，并受神经营养因子neuregulin-1（NRG1）的调节。NRG1导致APP mRNA水平降低，同时降低稳态蛋白水平。在骨骼肌中，NRG1的缺失会导致神经肌肉突触的丧失。有趣的是，在肌肉损伤后的最初48小时内，NRG1表达增加，有助于突触前和突触后区的重塑和恢复。这意味着在肌肉损伤的初始阶段，APP表达很可能受NRG1表达增加的影响，导致其水平下降。APP水平在48小时后是否反弹，以及Aβ沉积是否增加，仍有待进一步研究和发现。
结论
运动是每个人日常生活中不可或缺的一部分。目前，关于运动过程是否影响APP的加工和组装，尚缺乏深入的研究证据。然而，这并不削弱研究该问题的重要性。它将帮助我们更全面、更深刻地理解运动在改善认知方面的作用及其对改变AD进展的影响。体育活动不可避免地带有运动损伤的风险。无论严重程度如何，此类损伤都可能扰乱APP的加工和组装，可能影响认知，甚至加速疾病进展。这个方向的研究具有同样重要的价值和意义。阐明运动损伤是否通过影响APP加工和组装来影响认知，将有助于我们避免不良后果。
