《Frontiers in Pharmacology》：Signaling network inhibition by selected traditional Chinese medicine preparations: a novel multi-target paradigm for colorectal cancer therapy
1 引言
结直肠癌（CRC）是全球消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下，构成了重大的全球健康负担。当前，CRC的标准临床治疗主要依赖手术切除，并辅以化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，这些主流疗法，尤其是针对单一分子靶点的化疗和靶向治疗，常常伴随着严重的毒副作用、原发性或获得性耐药以及治疗后高复发风险。从根本上说，肿瘤并非由孤立的、线性的信号通路驱动，而是构成了一个复杂、动态且高度冗余的信号网络，涉及PI3K/Akt/mTOR、MAPK、Wnt/β-catenin、Hedgehog和NF-κB等核心通路。肿瘤细胞利用该网络的复杂性和补偿机制；当一条通路被药物抑制时，它们通常能通过其他平行或相互作用的通路迅速补偿，从而逃避治疗压力并导致耐药性。因此，针对单一节点的“狙击式”疗法在应对肿瘤信号网络的异质性和适应性方面存在固有局限性。
在此背景下，中医药以其“多成分、多靶点、多通路”干预的整体调节理念，为克服上述挑战提供了独特的视角和策略。中药单体和复方富含多种生物活性成分，其作用并非靶点的简单叠加，而是通过协同和拮抗作用，对肿瘤信号网络内的多个关键节点及其交互进行系统性干预。这种作用模式可同时影响细胞增殖、凋亡、代谢、侵袭、转移和肿瘤微环境重塑等多个恶性生物学过程。其科学优势在于，可能在网络层面同时削弱多个驱动通路，并预先阻断或干扰补偿性激活信号的传递，从而更有效地抑制肿瘤生长，延缓或逆转耐药性的出现。这本质上代表了一种“信号网络抑制剂”的策略，与传统的单靶点方法形成了鲜明的互补。
2 文献检索
为确保综述的全面性和客观性，我们遵循了系统的文献检索和筛选流程。检索于2025年6月进行，旨在涵盖截至当时的近期研究进展。主要检索的电子数据库包括：英文文献通过PubMed、Web of Science核心合集和Embase；中文文献通过中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台和维普中文期刊服务平台。检索时间范围限定在2019年1月至2025年6月期间发表的文献，以聚焦过去5年的研究进展。检索关键词采用主题词与自由词相结合的方式，核心检索策略结构如下：（结直肠癌 OR 结肠癌 OR 直肠癌）AND（中药 OR 中草药 OR 草药 OR 植物疗法）AND（信号通路 OR PI3K/Akt OR MAPK OR Wnt OR Hedgehog OR NF-κB OR 交互）。
2.1 数据提取与质量评估
除了机制发现外，还提取了有关中药材料表征的数据。在数据提取过程中，特别关注了所研究中药材料的表征。在可能的情况下，我们记录了关键参数，包括植物来源、所用特定植物部位、提取方法和溶剂、化学标准化细节以及实验模型中应用的剂型。然而，必须指出的是，大部分被综述的研究，尤其是较早发表的研究，缺乏对这些基本参数的全面报告。这种材料描述的可变性和不完整性是一个关键局限性，影响了不同研究间结果的可重复性和可比性，也是该领域面临的主要挑战。
3 具有互连调控网络的多靶点信号通路
3.1 PI3K/Akt/mTOR信号通路
PI3K/Akt/mTOR信号通路在CRC的发生发展中起着核心调控作用。该通路被细胞外信号激活，调节细胞增殖、存活、代谢和凋亡等关键生物学过程。在CRC中，该通路的异常激活促进了肿瘤细胞的无限增殖、抑制凋亡，并有助于代谢重编程和肿瘤微环境重塑，使其成为中药干预的重要靶点。
多项研究表明，中药单体和复方可通过调节PI3K/Akt/mTOR通路抑制CRC进展。例如，隐丹参酮能上调PTEN表达，抑制PI3K/Akt通路活性，从而抑制Caco-2细胞增殖。猪苓提取物可下调P85α和p-AKT表达，增加BAX/Bcl-2比值，诱导HCT8和HT29细胞凋亡。张淑英等发现，茯苓酸能抑制PI3K/Akt/mTOR通路，降低关键糖酵解酶HK2、GLUT1和LDHA的表达，从而抑制CRC细胞的葡萄糖代谢并促进凋亡。
此外，中药复方在调节肿瘤免疫微环境和代谢重编程方面展现出多靶点优势。农飞飞等发现，左金丸可下调TIPE1表达，抑制PI3K/Akt通路，逆转肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化，从而抑制CT26细胞增殖和迁移。梁雨薇等证实，安症抗瘤方可剂量依赖性地抑制SW620细胞及移植瘤中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR、HK2和LDHA的表达，降低葡萄糖消耗和乳酸生成，表明其通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路和调节糖酵解发挥抗CRC作用。
3.2 MAPK信号通路
MAPK信号通路是关键的细胞内信号转导网络，通过调节细胞增殖、凋亡、自噬、迁移和侵袭等关键生物学过程，在CRC发展中起核心作用。该通路主要包括ERK、JNK和p38 MAPK分支。在CRC中，该通路的异常激活促进了无限增殖、抑制凋亡并增强转移潜能，使其成为重要的治疗靶点。中药及其活性成分利用其多成分、多靶点的优势，通过精确调节MAPK信号通路及其与其他通路的交互发挥抗CRC作用。
徐光亚等发现，金荞麦提取物能诱导人CRC HCT-116细胞产生活性氧（ROS），激活MAPK通路中ERK和JNK的磷酸化，从而抑制增殖、诱导凋亡和自噬。ROS清除剂NAC可逆转此效应，表明金荞麦的抗肿瘤作用依赖于ROS/MAPK信号通路的协同调节。
王小山等研究了中药复方西黄丸与靶向药奥希替尼的联合应用，发现西黄丸增强了奥希替尼对HCT8和DLD-1 CRC细胞及患者来源类器官的细胞毒性作用。这种协同作用与抑制JNK/p38 MAPK/NF-κB通路有关，联合用药显著降低了p-JNK、p38 MAPK和NF-κB蛋白表达，并下调抗铁死亡蛋白p-Nrf2和FSP1。
余益怀等和吴婷婷等的研究共同阐明了中药复方通过p38 MAPK/p53通路调节CRC细胞凋亡的机制。地榆槐花汤含药血清能显著抑制HCT116细胞增殖，诱导凋亡形态，上调Bax/Bcl-2比值、Cleaved caspase-3、p-p38 MAPK/p38 MAPK和p53蛋白表达，同时下调MDM2。p38 MAPK抑制剂TAK-715可逆转这些效应。同样，滋肾固髓汤含药血清通过激活p38 MAPK/p53通路促进HCT-116细胞凋亡。p38 MAPK抑制剂SB203580减弱了这种促凋亡作用，表明p38 MAPK/p53通路是中药复方诱导CRC细胞凋亡的关键靶点。
此外，徐金瑞等发现，双氢青蒿素（DHA）通过调节MAPK/PI3K/Akt信号通路发挥抗CRC作用。DHA能显著抑制RKO细胞增殖和迁移，将细胞周期阻滞在G2/M期，诱导内在凋亡，并降低p-p38 MAPK、p-PI3K和p-Akt蛋白表达。这些发现表明DHA通过抑制MAPK和PI3K/Akt通路间的交互，协同抑制CRC进展。
3.3 Wnt/β-catenin信号通路
经典的Wnt/β-catenin信号通路是CRC发生、发展和转移的核心调控网络。在生理条件下，胞质β-catenin被降解复合体磷酸化和泛素化降解，维持低表达水平。在CRC中，APC基因突变和β-catenin异常磷酸化位点破坏了降解复合体，导致β-catenin在胞质中积累并核转位，与TCF/LEF转录因子形成复合物，激活CyclinD1、c-Myc和Snail等靶基因，从而驱动细胞异常增殖、抑制凋亡并促进肿瘤侵袭和转移。此外，该通路还通过调节多药耐药蛋白、迁移相关基因和组蛋白修饰酶，促进CRC肝转移和化疗耐药，成为疾病进展和治疗失败的关键因素。
中药活性成分可以靶向Wnt/β-catenin通路的关键分子发挥抗CRC作用。程伟等证明，南方红豆杉提取物能浓度依赖性地抑制HCT116细胞增殖，并使凋亡率增加至34.42%。体内实验显示，该提取物能减小移植瘤体积，下调Wnt和β-catenin mRNA以及CyclinD1蛋白，从而阻断该通路。邓兰等发现，乳香来源的成分AKBA能剂量依赖性地抑制增殖、迁移和侵袭。其机制涉及下调β-catenin和c-Myc表达，且与Wnt阻断剂DKK1联合使用时效果增强，证实了其对通路的靶向作用。
中药还能通过该通路增强化疗敏感性并干预与迁移相关通路的交互。吴祥鹏等表明，黄芪多糖能提高HCT116细胞对5-FU的敏感性：联合处理使集落形成减少超过60%，凋亡率增加三倍，自噬体数量增加四倍。机制上，多糖下调Wnt3a和β-catenin表达，同时上调Bax、Cleaved Caspase-3和自噬相关蛋白。这些效应可被Wnt通路激动剂逆转，表明黄芪多糖通过抑制Wnt/β-catenin通路促进凋亡和自噬。
3.4 Hedgehog信号通路
Hedgehog（Hh）信号通路在CRC中经常异常激活，是驱动恶性进展的关键机制。该通路的失调促进Gli转录因子核转位，导致c-Myc和Cyclin D1等靶基因上调，共同刺激细胞异常增殖、抑制凋亡，并调节上皮间质转化（EMT）、血管生成和化疗耐药。此外，Hh通路与肠道菌群失调或慢性炎症微环境的密切相互作用，为中药的多靶点干预提供了有力依据。
几种中药单体已被证明可直接靶向Hh通路的核心成分，从而抑制CRC。小檗碱能下调SHH、SMO和Gli1的表达，同时上调负调节因子SUFU，在体外和体内有效抑制肿瘤生长。它还能调节肠道菌群，实现对“通路-菌群”轴的双重调节。川楝素直接与SHH蛋白结合，抑制其表达和通路活性。熊果酸对非经典Hh通路有效，拓宽了中药介导的通路干预范围。
中药还通过Hh通路抑制肿瘤侵袭、迁移和逆转耐药性，产生多维效应。毛兰素抑制Hh通路，从而抑制下游关键过程包括EMT和血管生成，共同降低CRC细胞的转移潜力。在化疗耐药背景下，人参皂苷Rg3可逆转5-氟尿嘧啶耐药细胞中Hh通路的异常激活。与化疗联合，能显著增强抗肿瘤疗效并抑制EMT。
此外，中药通过Hh通路协调抗炎和抗肿瘤作用。在结肠炎相关癌症（CAC）模型中，黄芩苷抑制Hh通路，同时减轻肿瘤负荷和炎症因子水平，揭示了协同的“抗炎-抗癌”机制。
3.5 NF-κB信号通路
在CRC的发生和发展过程中，NF-κB信号通路起着关键作用。它通过经典和非经典途径被激活，调节肿瘤细胞增殖、凋亡、炎症反应、迁移、侵袭和免疫逃逸等多个生物学过程。经典通路主要由促炎因子和病原体相关分子模式触发，导致IKK复合物激活、IκBα降解以及p65/p50二聚体核转位，启动下游靶基因的转录。非经典通路依赖于NIK介导的IKKα激活，促进p100加工为p52并与RelB核转位，从而有助于淋巴细胞发育和肿瘤微环境重塑。NF-κB通路的持续激活不仅促进细胞周期进程和抑制凋亡，还上调炎症因子和基质金属蛋白酶，建立有利于肿瘤生长和转移的微环境。
多项研究表明，中药单体和活性成分通过调节NF-κB通路发挥抗CRC作用。例如：黄芪多糖通过TLR4/MyD88/NF-κB通路抑制VEGF和PD-L1表达，从而增强免疫功能；灵芝多糖在AOM/DSS诱导的小鼠模型中抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路及下游炎症因子；白藜芦醇通过SIRT1–NF-κB轴逆转EMT，抑制细胞迁移和侵袭；黄芩苷和甘草查尔酮A分别通过下调TLR4/NF-κB和Ras/NF-κB通路抑制肿瘤增殖并增强T细胞活性。此外，具有活血化瘀作用的中药成分——如藏花酸和天然环肽RA-VII——分别抑制TNF-α/NF-κB/VEGF通路和Akt/STAT3/NF-κB轴，发挥抗血管生成和抗炎作用。这些发现凸显了中药单体精确调节NF-κB通路关键节点的潜力。
中药复方凭借其多成分、多靶点的协同优势，在调节NF-κB通路治疗CRC方面展现出全面效果：小柴胡汤抑制NF-κB/NLRP3通路并降低TNF-α水平，延缓肿瘤进展；薏苡附子败酱散在AOM/DSS模型中降低IκBα磷酸化和p65核转位，调节炎症因子平衡；半夏泻心汤通过PARG/PARP1/NF-κB通路诱导凋亡并抑制EMT；葛根芩连汤和肠萎清方分别抑制IκBα磷酸化和IKK激活，抑制NF-κB通路及下游促炎因子。这些关于中药复方的研究反映了中药在整体调节NF-κB信号网络和逆转恶性肿瘤表型方面的独特优势。
4 中药作为“信号网络抑制剂”：SWOT分析与未来展望
4.1 优势：多靶点协同与整体调节
中药的核心优势在于其固有的多靶点、多通路网络调节能力，这与CRC信号网络的复杂性相契合。与单靶点抑制剂因通路冗余和补偿性激活而常面临耐药不同，中药复方可以同时调节互连通路中的关键节点。这种系统水平的干预可能更有效地破坏肿瘤的适应性信号网络，潜在地延缓或防止耐药性的出现。此外，中药的整体方法超越了直接的肿瘤细胞毒性，涵盖了调节肿瘤免疫微环境、减轻慢性炎症以及改善宿主全身平衡。这符合中药作为补充医学支持宿主同时攻击疾病的理念。
4.2 劣势：标准化、材料定义和转化验证方面的挑战
阻碍中药研究客观评价和可重复性的一个基本劣势在于所研究材料的定义不充分且不一致。虽然本综述收录了许多活性成分和方剂，但基础研究往往缺乏现代药物开发所要求的药理学严谨性。关键细节经常缺失或报告不足：
对于草药提取物和化合物：许多研究忽略了完整的植物学命名、所用特定植物部位、提取方案以及定量标准化数据。简单的“XX提取物”标签在药理学上是不充分的。
对于中药复方：描述通常仅限于方剂名称。诸如各组成草药的具体来源和质量、制备方法以及最终制剂的化学指纹图谱或质量控制标准等关键信息很少提供。这使得研究同一名称方剂的不同研究是否实际测试了可比实体变得不可能。
体外与体内可行性之间的差距：由于使用了体内难以达到的浓度，许多体外发现的药理学相关性值得怀疑。大多数中药成分缺乏平行的药代动力学研究，这加剧了这一问题。材料定义的这种缺陷不仅挑战了对单个研究的解释和比较，也是中药被全球循证肿瘤学接受和整合的主要障碍。
4.3 机遇：与现代科学和精准医学的融合
中药与当代生物医学技术的融合带来了前所未有的机遇。网络药理学和多组学技术提供了强大的工具来解析中药的“成分-靶点-通路-疾病”网络，将其研究从经验描述推向机制阐明。一个关键的机遇在于识别中药特异性或治疗反应预测性生物标志物。这可以通过将中医辨证分型与分子分型相结合，实现精准的患者分层，从而识别最有可能从特定中药网络干预中受益的个体。此外，创新的临床试验设计以及中药与化疗、靶向治疗或免疫治疗的战略组合，代表了证明协同疗效和降低毒性的有前途的途径。
4.4 威胁：科学审查、监管障碍和知识差距
前进的道路并非没有威胁。缺乏普遍接受的标准化和机制清晰度可能助长科学怀疑论，阻碍全球接受。许多地区的监管框架尚未完全准备好评估复杂的多组分疗法，造成了重大的市场批准障碍。此外，关于中药成分、其代谢、肠道微生物组和宿主免疫系统在CRC背景下的复杂相互作用，存在转化知识差距。如果不通过跨学科研究解决这些差距，中药作为复杂“信号网络抑制剂”的全部潜力可能无法实现。
4.5 未来展望：下一代肿瘤学的战略整合
为了将“信号网络抑制剂”范式转化为临床现实，制定战略性的、多管齐下的研究议程至关重要。未来的努力必须优先考虑：1）先进的植物化学和药代动力学，以确定生物活性成分及其体内可达到的水平；2）利用系统生物学进行机制解析以验证网络水平效应；3）开发生物标志物引导的精准中药以个性化干预；4）进行高质量的实用性临床试验，将中药作为CRC综合管理的一个组成部分进行评估，重点关注生存期、生活质量和治疗相关发病率降低等硬终点。通过拥抱这些方向，中药可以从辅助疗法演变为创新、整合肿瘤学策略的基石，旨在克服耐药性并改善患者生存。
5 总结与展望
5.1 中药作为“信号网络抑制剂”的独特优势
与现代高选择性、单靶点作用的化学或生物抑制剂相比，中药在干预复杂疾病信号网络方面展现出独特的范式优势。
首先，多靶点协同和网络调节是其核心优势。虽然现有抑制剂通常精确高效地靶向单个异常蛋白，但肿瘤细胞可以通过旁路激活或补偿机制迅速产生耐药性。相比之下，中药方剂或活性成分组可以同时作用于多个关键通路节点及其界面，在系统水平上削弱网络的整体功能和鲁棒性。这可能更有效地预防或延缓耐药性的出现。其次，系统调节和整体稳态恢复是显著特征。常规抑制剂通常直接聚焦于杀死肿瘤细胞或阻断单一增殖信号，而中药在抑制异常增殖的同时，常常表现出调节肿瘤免疫微环境、抑制炎症、影响细胞代谢和诱导分化等多维效应。这更符合中医“扶正祛邪”以恢复内环境平衡的整体治疗理念。第三，中药表现出“温和”的作用模式和潜在较低的毒性。多种中药成分的协同效应可能通过对多个靶点的适度调节产生累积结果，这可以在确保疗效的同时，减少因过度抑制特定靶点而导致的脱靶毒副作用。
尽管在成分清晰度、药代动力学和直接效力方面存在挑战，但中药的“多靶点、低亲和力、系统调节”作用模式提供了一种不同于传统“单靶点狙击”策略的互补解决方案。它解决了肿瘤异质性、信号冗余和微环境相互作用等复杂生物学问题。将中药视为“信号网络抑制剂”为这种系统药理学优势提供了理论总结，并为开发下一代整合抗癌策略开辟了新途径。
5.2 当前临床应用现状与挑战
在临床实践中，中草药单体和复方在结直肠癌治疗中主要起辅助和综合管理作用。其应用主要体现在两个方面：第一，基于辨证论治的经典复方用于减轻放化疗毒副作用、调节免疫力、改善患者生活质量。第二，某些现代工艺的中药注射剂或口服制剂与化疗或靶向治疗联合应用，在临床研究中显示出增效减毒的潜在价值。然而，当前的应用很大程度上依赖于专家经验和传统理论。普遍缺乏大规模、高质量随机对照试验证据的支持，制剂的标准化和活性成分的明确性仍是实现广泛认可和精准整合的关键挑战。
5.3 核心转化挑战的深入分析
本综述引用了大量体外细胞实验证据，其中报道的中药单体有效浓度是其药理活性的重要基础。然而，我们必须清楚地认识到，这些体外有效浓度与目前已知的这些化合物在人体内可达到的血浆浓度之间往往存在显著差距。这种差异是转化医学的核心挑战。
造成这种差距的潜在原因是复杂且多方面的。首先，口服中药复方可能在胃肠道——尤其是结直肠癌靶器官——达到相对较高的局部浓度，这与全身药代动力学不同。其次，许多中药成分在体内经历广泛的代谢转化，其活性代谢物的效力可能远远超过母体化合物。此外，中药“多成分、多靶点”的核心优势意味着，单个成分的低浓度可能通过协同或顺序作用，产生等同于甚至强于单一化合物高浓度影响的网络效应——这种现象在简化模型中难以复制。
因此，当前体外研究的主要价值在于揭示作用机制和靶点可能性，从而为后续研究绘制“生物学路线图”。未来的研究必须着重于弥合这一“浓度差距”。这需要基于协同原理的结构优化、新型药物递送系统的开发以及复方的合理设计。最终目标是在安全窗口内，在靶组织实现并维持足以调节信号网络的活性成分稳态浓度。承认并系统研究这一差距，是将中药从一个优秀的“信号网络调节概念”转变为可验证的“临床网络疗法”的关键一步。
5.4 未来转化方向与策略
本综述的核心贡献在于首次系统提出并论证了将中药视为“信号网络抑制剂”的创新范式。这一视角超越了传统癌症治疗中主导的单靶点思维，将中药的整体作用特征——“多成分、多靶点、多通路”——提升到了对疾病信号网络进行系统性干预的理论水平。该范式不仅为解释中药在调节PI3K/Akt/mTOR、MAPK、Wnt/β-catenin等复杂通路及其交互方面的协同效应提供了统一框架，而且从根本上阐明了其在应对肿瘤异质性、阻断补偿性激活和逆转临床耐药性方面的独特优势。
基于“信号网络抑制剂”的理论框架，中药在CRC治疗中的价值不再局限于单一活性成分的发现或特定通路的验证，而是提供了一种新颖的整合治疗哲学。它表明未来的抗癌策略应从“精准打击”转向“网络调节”，旨在通过多靶点、多层次、适度干预来重塑肿瘤系统的稳态。这种方法可能产生更持久的治疗效果，且诱导耐药的可能性更低。这一概念为开发中西医结合的新一代整合抗癌策略奠定了关键的理论基础。
展望未来，推进这一范式的转化应用迫切需要将中医的整体观与现代系统生物学方法深度融合。通过结合网络药理学、多组学分析和人工智能，将有可能逐步破译中药复方实现“网络抑制”的物质基础和动态机制。同时，设计匹配的临床试验以及探索基于生物标志物和中医证候的精准患者分层，将是推动中药从理论范式走向临床实践，从而实现其现代化和国际价值的核心路径。
