综述：赫布可塑性与稳态可塑性中分子机制的趋同与发散

《Frontiers in Synaptic Neuroscience》：Convergence and divergence of molecular mechanisms in Hebbian and homeostatic plasticity

这篇综述系统比较了赫布可塑性（LTP/LTD）与稳态可塑性（突触缩放）在AMPAR调控中的分子通路。文章揭示了Stargazin磷酸化、PSD-95修饰等趋同机制，同时发现GluA2 Y876磷酸化、TNFα等发散通路，并探讨了Arc、CaMKIV等差异调控因子。通过解析这些分子开关如何协调学习记忆与神经网络稳定，为自闭症、阿尔茨海默病等疾病的突触失衡机制提供了新视角。

　　

2 潜在趋同机制

尽管在时空尺度上存在根本差异，稳态缩放和赫布可塑性都通过对AMPA型谷氨酸受体（AMPAR）的调控而趋同。这些可塑性形式通过共享的分子机制来调控AMPAR的细胞表面分布，其中许多机制具有共同特征：通过与突触支架蛋白直接相互作用，或通过通道功能的翻译后修饰来直接调控AMPAR。

2.1 突触支架分子

2.1.1 Stargazin在上调和下调中的作用

跨膜AMPA受体相关蛋白（TARP）家族成员Stargazin通过其磷酸化状态在可塑性中扮演关键角色。慢性TTX处理诱导的上调伴随Stargazin表达和磷酸化的增加，而Stargazin敲低则抑制TTX介导的GluA1 AMPAR表面增加。类似地，在赫布可塑性中，NMDAR介导的LTP诱导会增加Stargazin磷酸化，而LTD则触发其去磷酸化。研究表明，Stargazin的磷酸化状态作为一个双向开关：在上调和LTP中，PKC和CaMKII激活增加其磷酸化以增强突触强度；在下调和LTD中，PP1介导的去磷酸化则削弱突触强度。

2.1.2 PSD-95在上调和下调中的作用

突触后密度蛋白95（PSD-95）是另一种关键的支架蛋白。慢性TTX处理通过JNK1增加PSD-95在S295位点的磷酸化并诱导其棕榈酰化，从而促进其突触积累，这对稳态上调至关重要。相反，慢性多动则通过PP1/PP2A导致PSD-95去磷酸化和去棕榈酰化，使其脱离突触。在赫布可塑性中，PSD-95的过表达会模拟并占据LTP的表达，而其显性负性突变体则同时阻断LTP和LTD。S295的磷酸化在两种可塑性中均起关键作用：磷酸化增加与突触增强（上调和LTP）相关，而去磷酸化则与突触抑制（下调和LTD）相关。

2.1.3 GRIP1在上调中的作用

谷氨酸受体相互作用蛋白1（GRIP1）直接结合并调控AMPAR GluA2亚基的运输。稳态上调诱导会增加GRIP1蛋白量及其在突触位点的积累，从而促进与GluA2的相互作用。GRIP1的敲低阻止上调，而其过表达则引发类似上调的表型。在赫布可塑性中，化学LTP诱导后GRIP1也被招募到突触，并且条件性缺失GRIP1的小鼠表现出海马LTP降低，表明GRIP1-GluA2相互作用在活动依赖性可塑性中也很重要。

2.2 细胞内信号传导

2.2.1 GluA1磷酸化在上调和下调中的作用

GluA1羧基末端的磷酸化，特别是S845和S831位点，在调控AMPAR运输和功能中起核心作用。TTX诱导的稳态上调增加S845的磷酸化，而S845A磷酸缺陷突变或AKAP5敲除则阻断TTX介导的兴奋性突触活动增加。相反，比库克林诱导的下调则降低S845磷酸化。在赫布可塑性中，S845的去磷酸化是NMDAR依赖性LTD所必需的，而S845A突变小鼠表现出明显的LTD缺陷。尽管S831磷酸化的作用在稳态可塑性中尚不明确，但它在赫布可塑性中与增加通道电导有关。这些发现强调了S845去磷酸化作为突触抑制过程中AMPAR运输的趋同机制。

3 发散机制

稳态和赫布可塑性在诱导的时空尺度上存在根本差异，这需要各自独特的机制。这些机制特异性地调控稳态缩放，但对赫布可塑性是非必需的。

3.1 细胞内信号传导

3.1.1 GluA2 Y876磷酸化在上调和下调中的作用

GluA2酪氨酸876（Y876）的磷酸化独特地调控稳态缩放。TTX诱导的上调增加Y876磷酸化，而磷酸缺陷敲入小鼠（GluA2 Y876F）的神经元中TTX诱导的上调被阻止。Y876磷酸化增加了GluA2与GRIP1的相互作用。然而，GluA2 Y876F小鼠表现出正常的mGluR-LTD、NMDAR-LTD和LTP，表明该位点对赫布可塑性是可有可无的。

3.1.2 MSK1在上调中的作用

丝裂原和应激激活蛋白激酶1（MSK1）是稳态可塑性所必需的。MSK1激酶死亡小鼠的神经元在慢性TTX处理后无法放大mEPSC振幅。这与脑源性神经营养因子（BDNF）信号和Arc/Arg3.1表达减少有关。然而，同样的MSK1激酶死亡小鼠系表现出正常的NMDAR依赖性LTP和mGluR依赖性LTD，表明MSK1激酶活性对赫布可塑性的表达不是必需的。

3.2 细胞粘附和跨膜分子

3.2.1 β3整合素在上调中的作用

β3整合素亚基在突触处富集，并直接结合GluA2亚基。慢性活动阻断会增加质膜β3整合素，而β3整合素敲除则阻止海马神经元和器官型切片中TTX诱导的突触上调。然而，β3整合素敲除或配体破坏对海马切片的LTP、LTD或短期突触可塑性没有影响。

3.3 分泌分子

3.3.1 TNFα在上调中的作用

肿瘤坏死因子α（TNFα）是一种主要由星形胶质细胞和小胶质细胞表达的促炎细胞因子。慢性活动阻断促进星形胶质细胞分泌TNFα，而Tnf敲除的培养物和海马切片缺乏突触上调。体内研究也证实了TNFα在经验依赖性稳态可塑性中的作用。然而，TNFα对于赫布可塑性诱导的AMPAR表面水平变化不是必需的，尽管它可能通过调节LTP的诱导阈值来调控元可塑性。

4 差异调控机制

除了独特的发散机制外，诱导稳态和赫布可塑性所需的相反活动水平可能以不同方式招募或调控相同的分子。这包括通过不同受体发出信号或具有不同的下游效应。

4.1 突触支架分子

4.1.1 PICK1在上调中的作用

与C激酶相互作用的蛋白1（PICK1）直接与GRIP1竞争结合GluA2。慢性活动抑制会降低PICK1的量，而PICK1敲除或敲低会增强基础突触传递并占据TTX诱导的上调。关于PICK1在LTP中的作用存在相互矛盾的报道，但可能涉及促进不含GluA2的AMPAR的突触掺入。

4.2 细胞内信号传导

4.2.1 CaMKIV在上调中的作用

钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV（CaMKIV）在24小时TTX诱导的慢性活动阻断期间，由于体细胞钙水平降低而被抑制。CaMKIV的抑制占据上调，而其显性负性或组成型活性突变体的表达分别足以模拟上调和下调。相反，高频刺激会触发CaMKIV的瞬时激活，这与LTP表达有关，并且CaMKIV的基因删除或显性负性表达会阻止LTP。

4.2.2 Arc/Arg3.1在上调中的作用

活动调节的细胞骨架相关蛋白（Arc）在强突触活动后迅速在突触处积累，并通过促进AMPAR内化来减少AMPAR介导的传递。慢性TTX处理显著降低培养的原代神经元中Arc的表达，而Arc的过表达则阻断TTX诱导的稳态上调。Arc敲除会增加基础mEPSC振幅并占据慢性活动剥夺后的上调。矛盾的是，Arc转录在高频刺激诱导的LTP后迅速上调，但其在LTP维持中的作用尚不清楚，它可能在晚期LTP中调节肌动蛋白聚合，或在异突触LTD中促进AMPAR内化。

4.2.3 第I组mGluRs和Homer 1a在下调中的作用

第I组代谢型谷氨酸受体（mGluR1和5）的活性是稳态下调所必需的。慢性兴奋会增加Homer1a（一种活动诱导的即刻早期基因产物）的转录，其过表达诱导下调。在赫布可塑性中，第I组mGluRs对于mGluR介导的LTD至关重要，但它们的激活是通过突触谷氨酸释放而非Homer1a上调。尽管上游激活不同，但下游信号通路可能趋同，例如STEP₆₁介导的AMPAR去磷酸化。

4.3 细胞粘附和跨膜分子

4.3.1 MHC-I在上调中的作用

I类主要组织相容性复合体（MHC-I）蛋白在长期活动阻断后其mRNA编码会减少。培养的海马神经元中MHC-I的减少无法对TTX诱导的慢性失活产生上调反应。相反，MHC-I缺陷小鼠表现出增强的LTP和LTD缺失，表明在这两种可塑性过程中作用相反。

4.4 分泌分子

4.4.1 BDNF在上调中的作用

脑源性神经营养因子（BDNF）的作用具有细胞类型和情境依赖性。在培养的视觉皮层锥体神经元中，外源性BDNF应用阻止TTX处理后的突触上调，而BDNF耗竭则引发上调。然而，在海马神经元中，BDNF孵育通过增加AMPAR的表面表达来诱导mEPSC振幅增加。BDNF在赫布可塑性中通过多种信号通路促进LTP诱导和AMPAR的突触积累。

4.4.2 视黄酸、钙调磷酸酶和FMRP在上调中的作用

强烈的慢性活动阻断会增加视黄酸（RA）的合成，其急性应用诱导培养的海马神经元上调。RA通过受体RARα发挥作用，诱导局部树突蛋白质合成并促进含GluA1的AMPAR的突触插入。钙调磷酸酶的抑制会上调RA合成并促进突触上调，而Fmr1敲除神经元则无法诱导AMPAR的局部翻译。在赫布可塑性中，RA耗竭或RARβ敲除会损害LTP，但CA1神经元中RARα的条件性缺失对LTP没有检测到影响。RA介导的上调和LTP利用不同的SNARE复合物机制，表明它们是不同的AMPAR运输途径。

5 未知机制

许多对稳态可塑性有贡献的详细机制缺乏在赫布可塑性背景下的可比性研究。

5.1 突触支架分子

5.1.1 SHANK3在上调和下调中的作用

SHANK3是一种突触支架蛋白，其敲低会完全废除TTX诱导的突触上调或单眼剥夺诱导的经验依赖性上调。SHANK3的磷酸化状态作为双向开关调节上调和下调。SHANK3也是赫布LTP正常表达所必需的，但其磷酸化在LTP和LTD中的作用尚未报道。

5.2 细胞内信号传导

5.2.1 CaMKII在上调和下调中的作用

CaMKII是PSD中最丰富的蛋白。慢性沉默增加β-CaMKII蛋白和磷酸化，其敲低阻止NBQX阻断诱导的GluA1突触积累。相反，慢性激活增加α-CaMKII。CaMKII通过磷酸化GKAP来调节上调，而GKAP的泛素化和降解则参与下调。在赫布可塑性中，α-CaMKII的基因敲除废除LTP表达，β-CaMKII的靶向作用也很重要。CaMKII在LTD中的作用涉及不同的磷酸化位点。CaMKII下游底物Stargazin的磷酸化作用表明在稳态和赫布可塑性中存在共同的下游激酶活性。

5.2.2 STEP₆₁在上调和下调中的作用

纹状体富集的蛋白酪氨酸磷酸酶61（STEP₆₁）调节AMPAR和NMDAR的表面分布。慢性活动阻断降低STEP₆₁的mRNA和蛋白水平，并增加其S221磷酸化，从而阻止与底物的相互作用。相反，慢性兴奋增加STEP₆₁的翻译并减少S221磷酸化。STEP₆₁的过表达废除TTX诱导的缩放。在赫布可塑性中，LTP诱导触发STEP₆₁的快速蛋白酶解，而其药理学抑制增强LTP幅度。mGluR5激活诱导LTD会增加STEP₆₁的翻译，这对于AMPAR内化是必需的。STEP₆₁的丰度和活性在赫布和稳态可塑性中均充当分子开关。

5.2.3 MeCP2在上调和下调中的作用

甲基CpG结合蛋白2（MeCP2）是一种转录调节因子。慢性比库克林处理会上调MeCP2，其敲低或敲除阻断突触下调。MeCP2的磷酸化状态差异性地调节上调和下调：S421和S424的磷酸缺陷突变阻断下调但不影响上调，而仅S421的磷酸模拟突变则减弱上调且不影响下调。MeCP2无效小鼠表现出LTP和LTD受损，其下游机制可能涉及BDNF启动子的去抑制。需要进一步研究来了解MeCP2对赫布和稳态可塑性的差异效应。

5.2.4 Plk2在下调中的作用

Polo样激酶2（Plk2）的mRNA和蛋白水平在慢性多动诱导稳态下调后显著增加。Plk2的敲低通过多种分子机制阻断突触下调。Plk2直接结合NSF，破坏其与GluA2的相互作用，促进内化。Plk2还作为Ras和Rap的双向调节剂，其激活导致成熟树突棘的消除。Plk2还磷酸化SPAR，导致其泛素化和降解，从而消除PSD-95簇和树突棘萎缩。关于Plk2在赫布可塑性中作用的研究有限，但Ras和Rap双向调节LTP和LTD。

5.2.5 泛素化和AMPAR降解通路在下调中的作用

慢性比库克林处理激活EphA4，后者招募E3泛素连接酶APC及其激活剂CDH1，进而多泛素化GluA1并靶向其进行蛋白酶体降解。CDH1敲低废除EphA4激活或慢性比库克林处理诱导的GluA1降解。另一条通路涉及Nedd4-1，它是一种E3泛素连接酶，在激活后泛素化含GluA1的AMPAR，促进其通过溶酶体内化和降解。Nedd4-1敲低或USP8过表达阻断比库克林诱导的mEPSC振幅下调。虽然这些特定的泛化通路尚未在LTD中进行研究，但GluA1泛素化有助于LTD表达，并且NMDAR依赖性LTD也导致GluA1亚基的溶酶体降解。

5.3 细胞粘附和跨膜分子

5.3.1 Sema3F在下调中的作用

信号素3F（Sema3F）在慢性多动后分泌增加。敲除Sema3F或其共受体Nrp2和PlxnA3会废除比库克林诱导的下调。Nrp2直接与GluA1结合，这种相互作用被Sema3F破坏。关于Sema3F/Npn-2/PlexA3调节赫布可塑性的报道有限。

5.3.2 N-钙粘蛋白和β-连环蛋白在上调和下调中的作用

N-钙粘蛋白（CDH2）的细胞内结构域结合β-连环蛋白，将复合物连接到肌动蛋白细胞骨架。在突触处，N-钙粘蛋白胞外结构域与GluA1和GluA2结合。培养的海马神经元中β-连环蛋白的条件性敲除导致对TTX或比库克林的慢性处理失去上调和下调。显性负性N-钙粘蛋白阻止TTX诱导的GluA2亚基上调。相反，Plk2对N-钙粘蛋白的磷酸化促进其降解，这对于多动诱导的下调过程中表面GluA2的丢失是必需的。在赫布可塑性中，N-钙粘蛋白有助于LTP的晚期阶段，其阻滞会阻止蛋白合成依赖性LTP的诱导。关于其在LTD中的作用存在矛盾报道。β-连环蛋白在LTP中的作用尚未评估，但Wnt/β-连环蛋白信号通路调节LTP。

5.3.3 APP加工在上调中的作用

早老素1（PSEN1）是γ-分泌酶复合物的组成部分。源自PSEN1敲除小鼠或表达家族性阿尔茨海默病相关PSEN1突变（Psen^M146V）的培养海马神经元无法显示对慢性活动阻断的上调反应。Psen^M146V神经元显示内质网介导的钙活性升高、钙调磷酸酶激活水平增加、GluA1 S845去磷酸化以及突触缩放受损。关于PSEN1在LTP中作用的报道存在冲突，可能与年龄相关的基因剂量相互作用有关。BACE1是产生淀粉样β肽（Aβ）所必需的。BACE1敲除小鼠无法对黑暗暴露产生上调反应。将异位Aβ添加到TTX处理的培养神经元或在视觉剥夺后的视觉皮层中会导致异常过度缩放。相反，APP敲除小鼠的齿状回颗粒细胞无法对慢性TTX处理产生上调反应，这种缺陷可通过添加Aβ来挽救。在赫布可塑性中，BACE1的药理学抑制或部分耗竭会导致LTP减弱。内源性Aβ水平耗竭也会减弱海马LTP，表明Aβ对LTP具有双相剂量依赖性效应。APP的α-分泌酶释放的胞外域APPsα也能增强LTP。

6 讨论

通过区分共享（趋同）、独特（发散）、反向调控（差异调控）以及缺乏比较证据（未知）的机制，可以识别这些可塑性类型之间相互作用的模式以及研究不足的领域。趋同分子突出了突触支架和对AMPAR的直接翻译后修饰，它们都位于物理上靠近AMPAR的位置。发散机制可能作用于趋同分子的上游，或代表完全不同的信号通路。差异调控因子可能由于诱导事件的相反环境特性而被驱动向不同方向发挥作用。系统地探索这些机制将有助于解析调节突触后强度的平行和趋同信号通路的结构。

7 结论

神经元网络内的神经元利用一系列稳态机制来稳定放电率，以响应发育或经验依赖的活动变化。稳态机制平衡了单个突触的赫布可塑性形式，这反过来又有助于维持稳定的网络功能，同时保留网络内编码信息的突触权重。随着稳态机制的不断发现，一个关键的挑战将是解析参与调整神经网络内突触传递的分子机制，以支持神经系统中复杂的信息存储。