《Frontiers in Molecular Biosciences》：Histone methyltransferase SMYD1: playing a crucial role in disease progression
编辑推荐：
本综述系统阐述了组蛋白甲基转移酶SMYD1（SET and MYND domain-containing 1）通过催化组蛋白H3K4甲基化（H3K4me3/me2）及非组蛋白底物甲基化，在心血管发育、肿瘤抑制（HCC、GC、BC、RMS）、神经退行性疾病（AD、PD、HD）及应激性尿失禁（SUI）等病理过程中发挥的核心调控作用，凸显其作为疾病治疗靶标的巨大潜力。
引言
组蛋白甲基转移酶（HMTs）是通过组蛋白翻译后修饰调控基因表达和转录的关键酶类。含有SET和MYND结构域的SMYD蛋白作为HMTs的一个亚族，近年来受到广泛关注。SMYD1作为心脏和骨骼肌特异性的组蛋白甲基转移酶，不仅调控下游基因转录，在肌肉发育中起关键作用，其功能异常还与多种疾病的发生发展密切相关。
SMYD1的结构与功能
SMYD1是一种特异性表达于横纹肌的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，其基因位于染色体2p11.2位点，编码490个氨基酸的蛋白质。该蛋白包含两个关键保守结构域：SET赖氨酸甲基转移酶结构域和位于N端的锌指MYND结构域。SET结构域被MYND结构域打断，形成S序列和核心SET结构域。C端结构域在SMYD家族中高度保守，其中SMYD1特有的延伸且突出的αN螺旋，可能在底物结合中起调节作用。
作为HMT，SMYD1催化组蛋白H3第4位赖氨酸的单、双和三甲基化，从而调控基因转录。例如，SMYD1介导的H3K4me3可增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α的转录激活，促进线粒体生物能量学。相反，SMYD1介导的H3K4me2则能抑制嘌呤能受体P2X7的表达，从而抑制细胞凋亡和焦亡。此外，SMYD1还能招募组蛋白去乙酰化酶介导转录抑制，例如直接结合TGFβ3和Nppa/ANF的启动子区抑制其表达，且不依赖于H3K4me3的变化，凸显其作为转录激活子和抑制子的双重角色。
除了组蛋白，SMYD1还调控多种非组蛋白的活性。其重要的非组蛋白底物包括热休克蛋白90，SMYD1对其甲基化可增强其分子伴侣功能。SMYD1还甲基化肌细胞增强因子2，促进肌肉特异性基因表达。SMYD1通过其保守的MYND结构域与骨骼肌特异性核因子相互作用，甲基化其C端区域的K1975残基，从而增强肌红蛋白的转录激活。同样，应激应答因子Tribbles3通过其远N端的PXLXP基序与SMYD1结合，被SMYD1甲基化后转化为协同抑制因子，共同抑制心肌细胞增殖。
SMYD1在心血管发育与疾病中的作用
SMYD1通过可变剪接产生两个异构体：主要在心肌中表达的Smyd1_tv1和主要位于骨骼肌的Smyd1_tv2。Smyd1_tv1对于心肌细胞的肌节组织和心脏功能至关重要，其缺陷会导致心脏肥大、肌节紊乱和心功能不全。斑马鱼中若只表达Smyd1_tv2，会在幼虫期因心脏缺陷而死亡。
Smyd1b缺陷会损害次级心场祖细胞的招募和整合，导致心脏环化失败、心胶质扩张以及关键转录因子表达下调，从而引发先天性心脏缺陷。在心肌缺血损伤中，过表达Smyd1a可上调OPA1表达，促进线粒体嵴重塑和呼吸链超复合物形成，增强线粒体呼吸效率，减少梗死面积和心肌细胞凋亡，发挥心脏保护作用。值得注意的是，心衰患者心肌中SMYD1表达下调。
此外，SMYD1通过单甲基化肌球蛋白重链上的赖氨酸35来调节肌节组装和稳态。失去该修饰会导致MyHC通过泛素-蛋白酶体系统降解，引起心肌和骨骼肌的肌节缺陷。SMYD1还直接与CHD4相互作用，协同抑制与糖酵解、缺氧反应和血管生成相关的基因程序，这对维持正常心脏发育至关重要。人类SMYD1基因突变与肥厚型心肌病、扩张型心肌病和双心室心力衰竭相关，进一步证实SMYD1异常是心血管疾病的关键致病因素。
SMYD1在癌症中的作用
SMYD1在多种恶性肿瘤中表现出肿瘤抑制特性，包括肝细胞癌、胃癌、乳腺癌和横纹肌肉瘤。
在肝细胞癌中，SMYD1被鉴定为潜在的肿瘤抑制基因。其表达受肝癌衍生生长因子转录抑制。HDGF通过其N端PWWP结构域识别并结合SMYD1基因启动子区，招募转录抑制复合体，导致SMYD1转录沉默。SMYD1下调破坏了其下游参与细胞周期和凋亡的基因的转录调控网络，促进了肝癌细胞的增殖、侵袭和转移。
在胃癌中，多个研究一致表明胃癌组织中SMYD1的mRNA和蛋白表达水平显著低于癌旁正常组织。低SMYD1表达与患者较短的总生存期和无进展生存期显著相关，是预后不良的独立风险因素。在分子病理层面，SMYD1表达与胃癌临床分期相关，并且在TP53野生型患者中表达较高。在肿瘤微环境中，SMYD1表达与CD4+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞的免疫浸润水平呈正相关，与肿瘤突变负荷呈负相关。其调控机制也延伸至表观遗传水平，例如长链非编码RNA HAND2-AS1可通过ceRNA机制间接上调SMYD1表达，参与胃癌的抑制通路。
在乳腺癌中，SMYD1也表现出明显的肿瘤抑制特性。多种生物信息学分析和实验验证表明，与正常乳腺组织相比，SMYD1 mRNA在多种乳腺癌亚型中持续下调。SMYD1高mRNA表达患者的无复发生存期显著延长。关于调控机制，与肝癌类似，乳腺癌中SMYD1的表达也受到致癌因子HDGF的抑制。值得注意的是，乳腺癌样本中SMYD1基因的突变率极低，表明其下调主要受转录和表观遗传机制驱动，而非其编码区的遗传突变。
在横纹肌肉瘤分化过程中，SMYD1被确定为关键调控因子。作为一种肌肉特异性HMT，SMYD1在RMS细胞中通常下调，其表达恢复与肌源性分化密切相关。miR-206可通过上调SMYD1表达促进RMS细胞分化为成熟肌细胞，诱导肌肉特异性基因表达。虽然SMYD1缺失不影响miR-206介导的增殖抑制，但其表达对于完全执行肌源性分化程序至关重要。此外，SMYD1定位于细胞核和细胞质，可能通过调节肌节蛋白的折叠和组装在肌原纤维发生中发挥作用。
SMYD1在其他疾病中的作用
近期研究揭示了SMYD1作为转录因子在神经退行性疾病中意想不到的关键调控作用。在C2C12成肌细胞中敲低SMYD1后，与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病相关的转录本表达发生显著改变。进一步研究证实，SMYD1和转录因子skNAC在人和小鼠大脑的皮质纹状体区域共表达，在AD、PD和HD转基因小鼠模型的皮层下区域形成异源二聚体复合物。
在将C2C12成肌细胞重编程为神经元的实验中，SMYD1被确定为此分化过程中的限速因子。敲除SMYD1会损害神经元表型的获得并显著降低树突密度。从机制上讲，SMYD1调控参与线粒体氧化磷酸化、内质网应激相关因子和Tau蛋白的关键分子，有助于能量代谢和蛋白质稳态等基本神经元过程。SMYD1功能障碍可能加速包括线粒体功能障碍和异常蛋白聚集在内的病理变化，从而促进神经退行性疾病的发生和进展。
在缺血性卒中大鼠模型中，转录组测序和qRT-PCR验证显示，与假手术组相比，模型大鼠大脑中SMYD1 mRNA表达显著下调，表明SMYD1表达异常可能与缺血性卒中的病理进展有关。
作为参与肌肉分化和重塑的关键调控基因，Smyd1在应激性尿失禁的病理机制、治疗和修复中扮演重要角色。SUI的核心病理特征包括尿道括约肌肌纤维损伤、神经肌肉萎缩和尿道闭合功能障碍，肌肉再生能力不足是症状持续和复发的关键因素。上调Smyd1可直接促进尿道括约肌的肌源性再生，其机制涉及调控肌纤维分化、稳定肌细胞骨架和抑制蛋白水解。在基于再生医学的SUI治疗策略中，含有亮氨酸和脱细胞细胞外基质的温敏水凝胶系统可通过激活mTOR信号通路上调Smyd1表达，与肌再生标志物协同作用，改善尿道括约肌的结构完整性和收缩功能。
SMYD1的调控
迄今为止，尚未成功开发出针对SMYD1的特异性抑制剂。然而，积累的证据表明，小分子化合物或治疗剂可以调节SMYD1相关信号通路，间接改善与SMYD1功能障碍相关的病理状况。初步研究也探讨了某些药物对SMYD1的调控作用。在心脏分化领域，胰岛素和胰岛素样生长因子1能有效增强SMYD1敲除细胞的心肌细胞分化效率，其机制涉及降低SMYD1缺陷细胞中下游分子p-ERK的表达，从而挽救心肌细胞分化缺陷。
此外，常用于癌症治疗的蒽环类药物多柔比星被发现在3D工程心脏组织中的人多能干细胞来源的心室肌细胞内上调SMYD1表达。SMYD1过表达随后调控多个关键过程，包括心脏基因表达、收缩功能、钙处理和电生理功能。然而，多柔比星的剂量依赖性心脏毒性限制了其在SMYD1相关心脏疾病治疗中的直接应用。
在更广泛的SMYD家族抑制剂研究中，已开发出几种药物，但这些抑制剂对SMYD1缺乏特异性调控作用。目前，SMYD1的研究主要集中于阐明其生物学功能和相关信号通路。尚无专门的SMYD1抑制剂进入开发阶段或临床试验。
