《Frontiers in Oncology》：The efficacy and safety of radiotherapy and immunotherapy with or without anlotinib in driver gene-negative advanced non-small cell lung cancer
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本综述聚焦于放疗联合免疫检查点抑制剂基础上加用安罗替尼治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。研究显示，三联疗法可显著改善患者无进展生存期，但未转化为总生存获益，且毒性增加。文章深入探讨了该联合策略的协同机制、临床获益人群及安全性管理，为优化晚期NSCLC治疗格局提供了重要参考。
背景
肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2022年全球癌症统计数据，每年估计有180万人死亡，新发病例超过240万。非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85%，且常在晚期才被诊断，此时根治性治疗手段有限，预后较差。仅在中国，2022年就报告了超过106万新发肺癌病例和73.33万死亡病例，疾病负担沉重。尽管治疗手段有所进步，晚期NSCLC的5年生存率仍低于20%，迫切需要更有效的治疗策略。
近年来，针对EGFR、ALK和ROS1等驱动基因突变的靶向治疗显著改善了驱动基因阳性NSCLC患者的预后。新兴证据也强调了酪氨酸激酶抑制剂与免疫治疗联合的潜力。例如，抗血管生成TKIs可通过使肿瘤血管正常化和缓解免疫抑制来增强ICI的疗效。探索此类联合方案的临床试验，包括评估PD-(L)1抑制剂与抗血管生成TKIs联用的研究，已在NSCLC中显示出有前景的疗效，特别是作为克服耐药的一种策略。然而，对于驱动基因阴性肿瘤患者的治疗仍然充满挑战。
靶向程序性细胞死亡蛋白1、其配体PD-L1以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的免疫检查点抑制剂已经重塑了晚期NSCLC的治疗格局。关键临床试验，如KEYNOTE-024、CheckMate-227和IMpower110，已证明ICIs能改善具有高PD-L1表达及其他预测性生物标志物患者的无进展生存期和总生存期。然而，原发性或获得性ICI耐药限制了相当一部分患者的长期反应，特别是在肿瘤突变负荷低或具有免疫抑制性肿瘤微环境的患者中。这促使人们研究协同联合疗法以克服免疫耐药。
放疗传统上用于局部肿瘤控制，现已成为ICIs潜在的免疫调节伙伴。临床前研究表明，RT可以上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，从而增强PD-1/PD-L1阻断的疗效。PACIFIC试验为这种协同作用提供了临床验证，该试验中，放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗显著改善了不可切除III期NSCLC患者的生存。随后的GEMSTONE-301和LAURA等试验正在不同的分子亚组和疾病阶段进一步探索这一策略。
尽管取得了这些有希望的结果，但适应性耐药、局部复发和转移进展等挑战依然存在。抗血管生成药物通过促进肿瘤血管正常化、缓解缺氧和增强免疫细胞浸润，代表了一种互补的治疗方法。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可阻断VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit信号通路，在晚期NSCLC中已显示出抗增殖和免疫调节作用。从机制上讲，它能重塑肿瘤微环境，以促进药物渗透和逆转免疫排斥。
研究表明，与多西他赛单药治疗相比，安罗替尼联合多西他赛可显著改善铂类化疗后进展的晚期NSCLC患者的PFS和客观缓解率。初步临床证据也表明，安罗替尼可能增强ICI疗效并延长疾病控制时间，特别是在经治或ICI耐药人群中。这些发现支持了安罗替尼可以增强细胞毒性和免疫靶向疗法效果的观念。因此，将具有免疫调节功能的抗血管生成药物与已知能引发远隔效应的免疫疗法和放疗相结合，可能会产生更深层次、更协同的抗肿瘤反应，为该患者群体提供新的治疗选择。
患者
这项回顾性研究纳入了203例于2021年1月至2023年12月期间在蚌埠医科大学第一附属医院接受肺部病灶放疗的IIIB-IV期NSCLC患者。患者被分为两组：放疗+免疫治疗+安罗替尼组（n=80）和放疗+免疫治疗组（n=123）。纳入标准包括：年龄≥18岁；经组织学或细胞学证实的晚期（IIIB-IV期）NSCLC；美国东部肿瘤协作组体力状况评分为0-2分；根据RECIST 1.1标准具有可测量病灶；驱动基因阴性。排除标准包括：放疗禁忌症；存在其他恶性肿瘤；显著器官功能障碍；对研究药物过敏；未控制的感染或自身免疫性疾病。
治疗细节与数据收集
放疗根据晚期NSCLC的机构标准进行，旨在根据临床指征进行根治性或姑息性治疗。具体的处方剂量、分割方案和靶区由主治放射肿瘤科医生根据疾病分期、病灶位置和体力状况决定。免疫治疗包括每3周静脉给药一次的PD-1抑制剂。安罗替尼口服给药，起始剂量为12mg，每日一次（用药2周/停药1周）。根据患者的不良反应调整药物剂量。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者退出。
放疗相对于免疫治疗和安罗替尼开始的时间并非方案预设，在临床实践中存在差异。放疗可以与全身治疗同期进行（周期重叠），也可以序贯进行（之前或之后），这基于多学科团队决策和患者特定因素。
由于本研究是回顾性、真实世界研究，详细的参数，包括确切的放疗剂量、分割、勾画的靶区以及相对于全身治疗周期的精确开始日期，并未以结构化格式为所有203名患者统一捕获。数据收集侧重于治疗模式暴露和关键临床结局。
终点
患者在放疗后4-8周进行首次随访，之后每3-6个月评估一次。系统收集所有参与者的综合临床数据。肿瘤反应每3个治疗周期使用对比增强计算机断层扫描根据实体瘤疗效评价标准1.1版进行评估。主要终点是无进展生存期，定义为从放疗开始到疾病进展、死亡或末次随访的时间间隔。次要终点包括：总生存期；客观缓解率；疾病控制率；以及不良事件。
统计分析
使用R软件进行统计分析。符合正态分布的连续变量用均数和标准差描述，非正态分布的用中位数和四分位距描述。分类变量用频数描述。使用卡方检验和Fisher精确检验比较两组间的ORR和不良反应。使用Kaplan-Meier法评估PFS和OS，使用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析。P < 0.05被认为有统计学意义。在多变量Cox回归分析中，对临床相关的协变量进行了调整，以控制治疗组间基线不平衡可能产生的混杂效应。
结果
患者特征
本研究共纳入203例晚期NSCLC患者，分为RT+IO+A组和RT+IO组。整个队列以男性为主（76.9%），中位年龄64.08±9.69岁，主要为IVA/IVB期疾病（73.9%），鳞状细胞癌组织学类型占58.6%；肺转移是最常见的部位（48.3%），14.8%的患者有≥3个转移器官。组间比较显示，RT+IO+A组患者显著更年轻，不吸烟者比例更高，脑转移发生率较低，而RT+IO组PD-L1高表达比例更高。主要免疫治疗药物包括替雷利珠单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗。两组在性别分布、组织学类型、T分期、N分期、M分期、肝转移、骨转移和ECOG体力状况等方面均衡良好。
随访与生存结局
截至研究截止日期，中位随访时间为26.0个月。在RT+IO+A组，中位PFS为10.0个月，中位OS为20.0个月。在RT+IO组，中位PFS为6.0个月，中位OS为18.0个月。两组间PFS存在统计学显著差异，但OS无显著差异。
客观缓解率与疾病控制率
RT+IO+A组的ORR为45.0%，DCR为88.8%。RT+IO组的ORR为35.0%，DCR为91.1%。RT+IO+A组的ORR比RT+IO组高10%。值得注意的是，RT+IO组的DCR略高，因为有更多患者处于疾病稳定状态。
亚组分析
使用Cox回归分析探讨影响联合治疗预后的潜在因素。单因素分析显示，IV期疾病、肺、肝、脑、骨或其他器官转移、同步放化疗、≥3个转移器官以及ECOG体力状况与PFS和OS显著相关。多因素分析显示，肝、脑、骨和其他器官转移以及ECOG评分与PFS和OS显著相关。ECOG-PS 0-1分的患者在联合治疗下表现出更好的PFS。此外，无脑、肝、骨或其他器官远处转移的患者预后更好。
安全性特征
在安全性分析方面。在RT+IO+A组，疲劳是最常见的事件。血液学毒性包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血。安罗替尼相关表现包括高血压、手足皮肤反应和蛋白尿。胃肠道事件包括恶心/呕吐、腹泻和厌食。记录有肺炎。其他观察结果包括皮疹/瘙痒、转氨酶水平升高、甲状腺功能异常、出血和血脂异常。在RT+IO组，疲劳发生率较高。血液学事件包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血。高血压病例较少，无≥3级的手足反应或蛋白尿。有肺炎病例。胃肠道毒性包括恶心/呕吐、腹泻和厌食。其他事件包括皮疹/瘙痒、转氨酶水平升高、甲状腺功能异常和血脂异常。在两个队列中，≤10%的患者出现肝功能障碍和胆红素水平升高。主要不良事件为3级以下，所有不良反应均通过对症治疗得到控制。无治疗相关死亡。
讨论
晚期NSCLC的治疗日益转向多模式策略。将放疗、免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物联合使用有望克服耐药性并改善临床结局。安罗替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR、PDGFR和FGFR等多个关键促肿瘤通路。其通过血管正常化和增强免疫浸润来调节肿瘤微环境的能力，为将其与RT和ICIs联合提供了理论依据。
本研究中，观察到在放疗和免疫治疗基础上加用安罗替尼可显著延长PFS，但这一PFS获益并未转化为OS的统计学显著改善。PFS和OS结果之间的差异可能归因于几个因素。首先，后续治疗的影响是一个主要考虑因素。作为一项回顾性分析，对照组患者在疾病进展后交叉使用或其他有效治疗可能削弱了实验组最初的生存优势。其次，本研究设计的内在局限性可能导致统计效能不足以检测出中度但有临床意义的OS获益。尽管未观察到OS差异，但PFS的显著改善凸显了将安罗替尼纳入联合方案所带来的疾病控制增强和临床价值。
此外，研究中发现一个有趣的现象：三联疗法组并未显示出优于双联疗法组的OS，甚至在部分分析中OS数值更短。这一悖论可能由非随机治疗分配导致的基线不平衡所解释。具体而言，肿瘤负荷较低、预后通常较好的III期患者更常被分配到RT+ICI组，可能是为了避免过度治疗。相反，具有广泛转移和较差预后的IV期患者更可能接受三联疗法。这种选择偏倚可能导致高危患者在RT+IO+A组中占比过高，从而扭曲了OS比较。
对于III期患者，治疗目标通常是根治性的。因此，应谨慎使用如三联疗法等强化治疗。尽管安罗替尼作为单药治疗在晚期NSCLC中显示出延长OS的疗效，但在此背景下将其与RT和ICI整合引发了关于累积毒性的担忧。对于可能治愈的患者，这些风险可能因需要中断或停止治疗而影响长期结局。
相比之下，对于治疗目标是延长生命和控制疾病的IV期患者，加用安罗替尼提供了机制和临床优势。通过抑制VEGFR2，安罗替尼可降低肿瘤间质压力、增强氧合并提高RT敏感性。同时，其对PDGFR-β和FGFR1的抑制有助于血管正常化并促进T细胞浸润，从而增强ICI疗效。
本队列中的另一个观察结果是，安罗替尼在一些IV期患者中的超说明书、早期线使用。尽管安罗替尼常规用于三线治疗，但其早期整合正日益受到关注。从机制上讲，早期使用可能在耐药机制完全形成之前通过改变肿瘤微环境来增强治疗效果。最近的临床试验为这一策略提供了支持。然而，本研究中接受一线或二线安罗替尼治疗的患者数量有限，无法进行有统计效力的亚组分析。回顾性设计和非标准化的治疗标准进一步引入了选择偏倚。
总之，本研究表明，在放疗联合免疫治疗基础上加用安罗替尼可改善晚期NSCLC患者的PFS，特别是在高疾病负担患者中。尽管观察到的毒性特征与该联合方案的预期一致，因此在适当的临床监督下被认为是可控的，但它强调了谨慎和持续监测的必要性。OS未见改善进一步凸显了审慎患者选择和积极毒性管理的重要性。安罗替尼早期干预的有前景的作用值得在精心设计的临床试验中进一步研究。
研究局限性
本研究有几个局限性。首先，其回顾性、单中心设计可能引入选择偏倚。关键的是，详细的放疗参数以及放疗相对于免疫治疗和安罗替尼开始和周期的确切时机并未系统标准化或统一记录。这种异质性反映了真实世界实践，但限制了具体方案的可重复性以及分析治疗时序对结局影响的能力。其次，不完整的医疗记录阻碍了对相当一部分患者PD-L1表达的准确评估，限制了对其在该联合疗法中预测作用的精确评估。第三，尽管进行了多变量调整，但由于非随机治疗分配，无法完全排除残留混杂。值得注意的是，RT+IO+A组患者更年轻，脑转移更少，这可能独立于治疗影响结局。
结论
本研究表明，在放疗联合免疫治疗基础上加用安罗替尼能显著延长晚期EGFR野生型非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期。然而，未观察到总生存期的显著改善。安罗替尼的加入与靶向治疗相关毒性的显著增加相关，但三联疗法并未显著增加放射性肺炎或免疫相关不良事件的风险。这些结果提示，虽然三联疗法可能延缓疾病进展，但其毒性特征需要慎重考虑，应谨慎进行患者选择。需要进一步的前瞻性、生物标志物驱动的研究来验证这些发现并探索潜在的生存获益。
