《Frontiers in Aging》：The gut and circulating virome: emerging players in aging and longevity
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本综述系统阐述了肠道与循环病毒组在衰老进程中的关键作用，指出其通过调节免疫稳态、微生物代谢和肠脑轴等机制影响健康寿命。文章重点探讨了病毒组与免疫衰老（Immunosenescence）、慢性炎症（Inflammaging）及神经退行性疾病的关联，并强调了百岁老人独特的病毒组特征（如噬菌体编码的辅助代谢基因）在促进健康衰老中的潜力。尽管面临技术挑战（如病毒“暗物质”），病毒组仍被视为极具前景的衰老生物标志物和治疗靶点。
1 引言
哺乳动物肠道微生物群是一个包含细菌、真菌、病毒和古菌的复杂生态系统，对维持肠道稳态、调节宿主免疫和代谢过程至关重要。尽管细菌组的研究较为深入，但近年来，肠道病毒组（即肠道中所有病毒和病毒基因组的集合）的作用日益受到关注。病毒组包括噬菌体、真核病毒和游离病毒核酸，它们不仅参与肠道和免疫稳态的维持，还能通过限制细菌病原体扩张来支持肠道屏障完整性。然而，病毒组中的某些成分（如病毒病原体）在特定条件下可能引发免疫病理反应。在老年科学（Geroscience）框架下，病毒组被视为揭示衰老和年龄相关疾病生物学机制的关键因素。研究表明，老年人肠道微生物群中厚壁菌门（Firmicutes）减少、拟杆菌门（Bacteroidetes）和变形菌门（Proteobacteria）增加，这一变化与微小病毒科（Microviridae）噬菌体的丰度升高相关，提示病毒组特征可能反映微生物失衡。此外，病毒组改变还与肥胖、2型糖尿病、肝病前期紊乱和认知缺陷相关。鉴于病毒组组成和功能影响健康衰老的关键过程，它既是生物标志物，也是延长健康寿命的潜在治疗靶点。
2 肠道病毒组、肠道细菌组与宿主免疫的终生互作
肠道噬菌体数量超过1015，其生命周期包括裂解性、溶原性和假溶原性。噬菌体通过编码黏附、生物膜形成和抗生素抗性等蛋白影响细菌定植，并在黏膜层形成非宿主来源的屏障抵御病原菌。例如，T4噬菌体通过免疫球蛋白样结构域与黏蛋白结合，这种机制在多种噬菌体家族中保守。通过重塑细菌群落和调节微生物代谢，噬菌体间接影响免疫发育和功能。在健康成人中，病毒组主要由有尾病毒纲（Caudoviricetes）的双链DNA噬菌体构成，其组成相对稳定，但随年龄增长呈现丰富度先升后降的趋势。值得注意的是，百岁老人的病毒组具有高多样性、高裂解活性和富含硫代谢相关辅助代谢基因（AMGs）等特征，这些特征可能通过稳定微生物群落、增强氧化还原稳态和短链脂肪酸（SCFA）产生等机制促进长寿。
3 影响病毒组组成的因素
饮食通过调节细菌组间接影响病毒组，高脂/高糖饮食可富集黏膜中的溶原性有尾病毒纲噬菌体。地理因素和城市化程度也显著驱动病毒组差异，城市居民病毒组多样性较低。宿主遗传（如APOBEC3胞苷脱氨酶）通过免疫应答和屏障完整性调节病毒演化。细菌与病毒的共定植、药物（如抗生素、免疫抑制剂）和吸烟等因素均可引起病毒组改变。
4 病毒组与衰老的机制关联：老年科学框架
年龄相关的病毒组变化与衰老标志密切相关：
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病毒导致免疫耗竭和免疫衰老：持续存在的病毒抗原（如慢性疱疹病毒、指环病毒科（Anelloviridae））驱动CD8+T细胞终末分化和 na?ve T细胞库萎缩，TTV病毒血症随年龄增长可作为免疫耗竭的标志。
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前噬菌体诱导与慢性炎症：炎症环境激活前噬菌体，导致有益共生菌丢失和噬菌体颗粒穿透上皮层，直接激活免疫细胞产生炎性因子，形成炎症恶性循环。
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病毒-细菌代谢互作与宿主能量稳态：噬菌体调控SCFA产生、硫代谢等途径，其编码的AMGs影响微生物代谢灵活性。
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持久性病毒组特征作为生物学年龄生物标志：循环病毒组（如TTV）反映免疫状态，与表观遗传漂变、细胞衰老等衰老特征相关。
5 人类病毒组在脑炎症和神经退行性疾病中的新兴作用
肠道菌群失调导致“肠漏”，使神经毒性化合物进入中枢神经系统，引发神经炎症和认知衰退。在阿尔茨海默病（AD）中，病毒组呈现噬菌体丰富度降低和痘病毒科（Poxviridae）增加；在轻度认知障碍（MCI）中，特定噬菌体（如乳酸菌噬菌体）富集且与认知缺陷严重程度相关。帕金森病（PD）患者病毒组多样性改变，噬菌体-细菌-代谢互作紊乱可能通过影响乳酸代谢和肠脑轴传播α-突触核蛋白聚集体驱动疾病进程。实验模型显示AD小鼠病毒组生态网络简化，动态变化与疾病进展平行。
6 衰老和年龄相关疾病中的循环病毒组
循环病毒组以指环病毒科为主，包括TTV、TTMV等。健康个体携带稳定且个性化的核心指环病毒组，但随年龄增长和免疫衰退，TTV病毒载量和物种多样性增加。TTV高水平与缺血性心脏病、虚弱、免疫衰老标志和全因死亡率相关，其负载还与CD4+/CD8+T细胞失衡、CMV IgG滴度升高和PARP-1表达增加相关，表明病毒组多样化与炎症和细胞应激反应相关。表观遗传学分析揭示TTV负载与免疫激活、脂质代谢等通路的DNA甲基化模式相关。
7 衰老中的病毒病原体：潜伏、再激活与免疫影响
病毒病原体（如人类内源性逆转录病毒HERVs和疱疹病毒）在衰老过程中因免疫衰老、慢性炎症等因素再激活，促进炎症和免疫失调。HERVs在AD患者脑组织中特异性上调，与神经炎症相关；疱疹病毒（如CMV、EBV、VZV）再激活驱动T细胞衰老、扩大衰老相关T细胞库，增加年龄相关疾病风险。表观遗传机制（如异染色质标记减少）在衰老过程中削弱了对疱疹病毒潜伏的控制。预防策略（如重组带状疱疹疫苗RZV）可通过维持病毒特异性T细胞免疫减少再激活。
8 病毒组分析当前挑战：技术与生物信息学局限
病毒组研究面临技术瓶颈：病毒缺乏通用系统发育标记，需依赖宏基因组学方法；低病毒生物量、细菌序列主导和样本处理变异引入分析前偏差；数据库不完整、分类学修订和方法学差异阻碍准确注释。当前数据库中存在误分类序列，且大部分序列仍属“病毒暗物质”。此外，难以区分病毒组变化是衰老的原因、结果或细菌菌群失调的伴随现象，需纵向研究和多组学整合以解析因果关系。
9 结论
病毒组通过与其细菌组、免疫系统和肠脑轴的复杂互作深度参与衰老进程。年龄相关的病毒组变化与慢性炎症、免疫重塑和神经退行密切相关。病毒病原体再激活进一步加剧免疫衰老。病毒组作为生物标志物和治疗靶点在老年科学中展示出潜力，但仍需标准化分析方法、扩大数据库和功能验证以推动其临床转化。
