《Frontiers in Aging Neuroscience》：Focused ultrasound enhances targeted curcumin delivery and alleviates behavioral and neuropathological deficits in a Parkinson’s disease mouse model
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本研究首次证实聚焦超声（FUS）可安全、有效地开放血脑屏障（BBB），显著提升天然姜黄素在帕金森病（PD）模型小鼠脑内的富集度。通过4周干预，FUS联合姜黄素治疗显著改善6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的运动功能障碍，保留黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元，并抑制星形胶质细胞活化。该策略为PD的靶向治疗提供了无需载体修饰的临床转化新路径。
聚焦超声增强靶向姜黄素递送并缓解帕金森病小鼠模型行为与神经病理缺损
引言
帕金森病（PD）作为一种进行性神经退行性疾病，以黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元退化和纹状体多巴胺耗竭为特征，导致运动功能障碍和非运动症状。神经炎症在PD病理进程中扮演关键角色，活化的小胶质细胞和星形胶质细胞通过释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等促炎因子加剧氧化应激和神经元凋亡。姜黄素作为天然多酚化合物，具有抗炎、抗氧化及抗聚集特性，但其临床应用受限于血脑屏障（BBB）低通透性。聚焦超声（FUS）结合微泡技术可非侵入性、可逆地开放BBB，为中枢神经系统药物递送提供新策略。本研究首次在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PD小鼠模型中，评估FUS增强天然姜黄素递送的疗效及神经保护机制。
材料与方法
实验选用雄性C57BL/6小鼠，通过单侧纹状体注射6-OHDA构建PD模型。FUS系统以0.5 MHz中心频率、0.15 MPa峰值负压靶向照射病变侧纹状体，联合静脉注射姜黄素（15 mg/kg），每周干预1次，持续4周。行为学评估包括旋转棒测试（运动协调性）和旷场实验（自发活动与探索行为）。组织学分析通过酪氨酸羟化酶（TH）免疫组化检测多巴胺能神经元存活情况，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和离子钙结合适配分子1（Iba1）免疫荧光分别评估星形胶质细胞和小胶质细胞活化，白介素-6（IL-6）免疫组化检测炎症因子表达。安全性通过苏木精-伊红（H&E）染色观察组织损伤。
结果
- 1.
FUS安全开放BBB并增强姜黄素脑内递送
在0.15 MPa声压下，FUS可诱导纹状体局部BBB可逆开放，且无出血或水肿等组织损伤。脑组织匀浆荧光定量显示，FUS+姜黄素组脑内姜黄素富集量显著高于单纯姜黄素组（p= 0.0063）。
- 2.
行为学改善
旋转棒测试中，姜黄素治疗组（含或不含FUS）均较6-OHDA组运动协调性显著改善（p< 0.01）。旷场实验显示，仅FUS+姜黄素组自发活动距离、平均速度及区域转换次数显著恢复（p< 0.01），且僵直时间缩短（p= 0.0058）。
- 3.
多巴胺能神经元保护
FUS+姜黄素组纹状体TH阳性纤维光学密度较6-OHDA组显著升高（p= 0.0030），且SNpc区TH阳性神经元数量接近假手术组水平，显著高于单纯姜黄素组（p= 0.0003）。FUS单独干预对SNpc神经元亦有轻微保护作用（p= 0.0145）。
- 4.
神经炎症调控
FUS+姜黄素组纹状体和SNpc的GFAP阳性星形胶质细胞密度均显著低于6-OHDA组（p< 0.001），且效果优于单纯姜黄素。小胶质细胞标记Iba1和炎症因子IL-6在各组间无显著差异。
讨论
本研究首次证实FUS可提升天然姜黄素的脑内递送效率，并协同改善PD模型小鼠的运动功能与神经病理缺损。其作用机制可能与姜黄素穿透增强后抑制NF-κB通路、调节星形胶质细胞活化有关。相较于纳米载体策略，FUS联合未修饰姜黄素更具临床转化潜力。未来需进一步探索其对抗氧化应激、线粒体功能及突触可塑性的影响，并拓展至雌性动物模型。
结论
FUS介导的BBB开放为天然姜黄素的靶向递送提供了安全高效的技术平台，在PD干预中展现出多维度保护效应，为神经退行性疾病的非侵入性治疗开辟了新途径。
