《Journal of Biological Chemistry》：TET2 in epigenetic control of immune cells: implications for inflammatory responses and age-related pathologies
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本综述系统阐述了表观遗传修饰酶TET2通过经典（催化5mC氧化）与非经典（支架蛋白）功能双向调控免疫细胞分化和炎症因子表达的新机制，重点解析了其在克隆造血（CHIP）、心血管疾病和神经退行性疾病等年龄相关病理中的枢纽作用，为靶向TET2通路治疗炎症性疾病提供了理论依据。
TET2基因和蛋白的结构特征
人类TET2受三个紧密相邻的启动子（Pro1、Pro2、Pro3）调控，产生包含不同首段外显子的转录本。UniProt数据库注释了三种主要蛋白亚型：全长典型亚型Q6N021-1（2002个氨基酸）和两个C端截短亚型Q6N021-2（1165个氨基酸）、Q6N021-3（1194个氨基酸）。截短亚型因缺失双链β-螺旋催化结构域而丧失催化活性，可能通过竞争性抑制发挥显性负效应。小鼠Tet2基因结构与人类高度保守，但通常表达全长亚型。TET2蛋白缺乏CXXC DNA结合域，其基因组定位依赖于与转录因子等相互作用蛋白的结合。
TET2调控基因表达的双重机制
TET2通过经典和非经典双重模式调控基因表达。经典功能依赖其催化活性，将5-甲基胞嘧啶逐步氧化为5-羟甲基胞嘧啶、5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶，最终通过碱基切除修复替换为未修饰胞嘧啶，从而激活基因转录。非经典功能则作为支架蛋白招募组蛋白去乙酰化酶等染色质重塑复合物，例如与HDAC2协同沉默IL-6等炎症因子基因。TET2还可通过调控mRNA的m5C修饰影响转录本稳定性，如氧化m5C导致YBX1解离并促进Tspan13 mRNA降解。
TET2活性的多层次调控网络
TET2的活性和稳定性受到转录及翻译后修饰的精密调控。TLR4-NF-κB通路激活可上调TET2转录；AMPK磷酸化TET2的S99位点可抑制钙蛋白酶降解从而稳定蛋白；JAK2磷酸化Y1939/Y1964直接激活催化功能；p300介导的K110/K111乙酰化增强其与染色质结合；去乙酰化酶HDAC1/2和SIRT1则反向调控。单泛素化修饰影响TET2的DNA结合能力，而特定酪氨酸磷酸化可促进其泛素化降解。
TET2在造血与免疫细胞中的核心作用
在造血系统中，TET2缺失增强造血干细胞自我更新能力，导致髓系分化偏斜和淋系/红系发育受损，进而引发克隆造血。在免疫细胞中，TET2通过调控关键细胞因子表达深刻影响炎症反应：在炎症初期，TET2被NF-κB亚基p65招募至基因启动子区，通过去甲基化促进IL-1β、TNF-α等表达；在炎症消退期，TET2与IκBζ、HDAC2形成复合物沉默IL-6转录。TET2缺陷的巨噬细胞呈现线粒体DNA泄漏，持续激活cGAS-STING通路，导致I型干扰素信号异常活化。
TET2功能障碍与年龄相关疾病
TET2突变驱动的克隆造血显著提升心血管疾病风险。动脉粥样硬化模型中，TET2缺陷髓系细胞通过NLRP3炎症小体-IL-1β轴和IL-6-CSF1R信号加剧斑块形成。在阿尔茨海默病背景下，TET2缺失可能通过促进髓系细胞脑内浸润和Aβ清除发挥保护作用，但局部敲低TET2反而增加淀粉样斑块负荷，显示其作用的语境依赖性。脑缺血研究中，TET2缺陷在急性期不影响梗死体积，但亚急性期改善神经功能恢复。
靶向TET2通路的治疗前景
针对TET2突变下游炎症通路的干预策略展现出潜力：IL-1β拮抗剂卡那单抗对TET2-CHIP患者心血管事件预防效果显著；IL-6R抗体可逆转动脉粥样硬化进程；STING抑制剂H-151能特异性抑制TET2突变白血病细胞增殖。未来需根据突变类型（催化型缺失/截短突变）制定个性化治疗策略，为年龄相关炎症性疾病提供新的治疗思路。
