硒蛋白H作为PPARα共激活因子连接硒稳态与肝脏脂代谢并保护脂肪性肝炎

《Advanced Science》：Selenoprotein H Functions as a PPARα Coactivator to Link Selenium Homeostasis to Hepatic Lipid Metabolism and Protect against Steatohepatitis

本研究发现硒蛋白H（SELENOH）作为PPARα的共激活因子，在肝脏脂质代谢中发挥关键作用。通过临床队列和动物模型证实，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者存在硒稳态失调和硒蛋白翻译受损。机制上，SELENOH与配体激活的PPARα结合，招募P300形成转录激活复合物，驱动脂肪酸氧化（FAO）基因表达。该研究揭示了硒补充通过SELENOH-PPARα轴改善MASH的新机制，为治疗提供了新靶点。

　　

引言：硒与肝脏代谢的未解之谜

硒作为必需微量元素，通过硒蛋白介导其生物学效应。已知25种人类硒蛋白主要参与氧化还原反应，但大多数硒蛋白的具体功能仍不明确。临床证据显示低硒状态与慢性肝病相关，尤其代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球流行病，其中25-30%会发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。尽管硒在肝脏脂代谢中的重要性被认可，但其具体机制尚未阐明。

MASH中的硒稳态失调

通过对临床队列分析发现，肝脂肪变性患者血清硒水平显著降低，且与AST/ALT水平负相关。NHANES数据库多变量逻辑回归分析表明，血清硒水平是MASH的独立保护因素。动物实验进一步验证：Western饮食（WD）、Gubra amylin NASH（GAN）饮食和蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的MASH小鼠模型中，肝脏硒水平和硒蛋白表达均显著下降，特别是GPX1和MSRB1等应激相关硒蛋白，而管家硒蛋白GPX4和TXNRD1保持不变。

硒蛋白翻译机制受损

深入机制研究发现，MASH肝脏中硒蛋白mRNA水平上调但蛋白表达下降，提示存在翻译后调控异常。多糖体分析显示GPX1和MSRB1的翻译速率显著降低。利用Sec插入报告系统（AAV-TBG-Luc/UGA²⁵⁸/SECIS）证实MASH肝脏Sec插入效率降低。进一步分析发现，硒蛋白翻译关键因子SECIS结合蛋白2（SBP2）在MASH患者和小鼠肝脏中表达下降，而过表达SBP2可恢复硒蛋白表达，改善MASH表型。

硒补充的治疗潜力

膳食硒补充（8 ppm饮水）能显著提高MASH小鼠肝脏硒水平、Sec插入效率和硒蛋白表达。硒干预不仅减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，还促进MASH逆转。单细胞RNA测序显示，硒处理对多种肝细胞类型均有广泛影响，其中肝细胞的转录组变化最为显著，脂代谢相关通路基因表达显著逆转。

SELENOH：调控脂肪酸氧化的关键硒蛋白

通过对13种高表达肝硒蛋白的CRISPR筛选，发现SELENOH缺失最接近MASH肝细胞的转录组特征。SELENOH在MASH肝脏中表达降低，且其核定位对其功能至关重要。肝细胞特异性敲除^Selenoh加重MASH病理，而过表达SELENOH则改善肝损伤和脂肪变性，上调脂肪酸氧化（FAO）基因表达和活性。值得注意的是，SELENOH对FAO的调控不依赖其氧化还原酶活性。

SELENOH-PPARα转录复合物的机制解析

CUT&Tag分析显示SELENOH主要结合基因启动子区， motif分析富集PPARα结合位点。SELENOH与PPARα共同占据^Cpt1a、^Acox1等FAO基因启动子。机制上，SELENOH与配体激活的PPARα通过其配体结合域（LBD）相互作用，促进PPARα与共激活因子P300的结合，增强PPARα的基因组结合能力和转录活性。突变SELENOH的催化中心（SELENOH^SXXS）不影响其与PPARα的互作和转录激活功能，证实其支架蛋白作用。

硒补充通过SELENOH-PPARα轴发挥作用

在^Selenoh敲除小鼠中，硒补充无法改善MASH表型、FAO基因表达和PPARα基因组招募。人肝类器官（HLOs）实验进一步验证，硒处理通过上调SELENOH表达减轻脂质蓄积。这些结果确立了SELENOH-PPARα轴在硒介导的MASH改善中的核心地位。

讨论与展望

本研究揭示了MASH中硒稳态失调的新机制，阐明SELENOH作为PPARα共激活因子的非经典功能。硒补充的疗效存在性别差异和基线硒水平的U型关系，提示个性化治疗的重要性。该发现为MASH治疗提供了新靶点，但硒补充的临床应用需谨慎评估。

实验方法概要

研究采用临床队列、多种MASH小鼠模型、细胞系和类器官等体系，结合AAV介导的基因操作、多组学分析、分子互作验证等技术，系统阐明了硒-SELENOH-PPARα轴在肝脏脂代谢中的功能和机制。

结论

本研究首次揭示SELENOH作为PPARα共激活因子调控肝脏FAO的机制，阐明硒稳态在MASH中的关键作用，为硒补充治疗MASH提供了理论依据。