综述：新星崛起：结合生物信息学与实验生物学，破解非编码RNA及其修饰机制

《Journal of Molecular Biology》：Rising Star: Combining bioinformatics and experimental biology to decoding non-coding RNAs and RNA modifications

Xiu-Jie Wang团队专注于通过生物信息学与实验结合，研究功能非编码RNA尤其是miRNA和m6A修饰在植物、病毒及哺乳动物中的调控机制，并发现其参与长时程记忆形成。

　　

Xiu-Jie Wang

中国科学院遗传与发育生物学研究所零到一创新中心，北京 100101，中国

摘要

Xiu-Jie Wang 在香港科技大学攻读硕士学位期间学习了生物化学，并从洛克菲勒大学（现中国科学院遗传与发育生物学研究所）获得了生物信息学博士学位，随后建立了自己的研究团队。她团队的主要研究方向是通过结合生物信息学和实验方法来鉴定功能性非编码RNA，尤其是microRNA。他们发现了许多参与植物、病毒和小鼠胚胎干细胞中关键生理过程的microRNA，并揭示了microRNA在调控m⁶A RNA修饰方面的新功能。这些发现促使他们进一步研究m⁶A修饰及其在长期记忆形成中的作用。Xiu-Jie Wang的团队还开发了多种生物信息学工具和数据库，为研究界提供了有用的资源。

引言

RNA分子的多样性和动态性是细胞复杂性的重要因素之一。除了常见的信使RNA（mRNA）、转运RNA（tRNA）、核糖体RNA（rRNA）、小核RNA（snRNA）和小核仁RNA（snoRNA）之外，过去几十年还发现了新的RNA类别，如microRNA（miRNA）[1]、小干扰RNA（siRNA）[2]、长非编码RNA（lncRNA）[3]、环状RNA（circRNA）[4]、增强子RNA（eRNA）[5]等。这些RNA在细胞内的空间和时间表达方式赋予了细胞不同的特性和功能。与DNA和蛋白质类似，许多RNA分子也具有化学修饰，例如假尿苷化[6, 7]、N1-甲基腺苷（m¹A）[8]、N6-甲基腺苷（m⁶A）[9, 10]、N6,2′-O-二甲基腺苷（m⁶Am）[11]等。已在不同RNA分子上鉴定出超过170种修饰类型[12, 13]，这使得RNA调控网络变得更加复杂。我的实验室的主要研究目标是发现功能性miRNA并理解m⁶A RNA修饰的调控机制。作为一名生物信息学专业的研究者，我带领团队将生物信息学与实验生物学方法相结合，研究对象涵盖了植物、病毒、小鼠和人类等多个生命系统。这种广泛的研究范围使我们能够揭示不同物种中RNA调控的复杂性，并加深对生命活动机制的理解。

章节摘录

植物miRNA的鉴定与功能研究

2024年诺贝尔生理学或医学奖再次将miRNA推向了公众视野。miRNA是一类长度约为22个核苷酸的短非编码RNA，它们通过与靶标序列互补配对来发挥调控作用。miRNA的经典功能是在转录后水平上调节基因表达，通常是通过抑制靶mRNA的翻译或诱导其降解[14]。然而，随着研究的深入，人们逐渐发现了miRNA的许多非经典功能。

单纯疱疹病毒1型（HSV-1）中miRNA的鉴定

受到首批miRNA重要功能的启发，许多研究人员在20年前就开始通过计算和实验方法在不同物种中鉴定miRNA。其中，在病毒中鉴定miRNA的结果尤为令人惊讶[30]：尽管病毒基因组规模很小，但它们仍能利用宿主细胞的miRNA生物合成蛋白从自身基因组中生成miRNA（见图1）。

调控小鼠胚胎干细胞多能性的功能性miRNA和SATS转录本的鉴定

十多年前，在中国科学院的一些联合研究项目的推动下，我们团队的研究重点从植物转向了动物和人类。我们首先探讨了miRNA在调控小鼠胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）多能性方面的作用。当时iPSC技术刚刚发展起来，由于操作差异，不同研究人员生成的iPSC可能存在差异。

参与心力衰竭疾病的miRNA鉴定

心力衰竭是许多心血管疾病的最终阶段。我们在心力衰竭研究中的工作得益于北京大学第三医院的Xu Ming教授。Xu教授发现，心肌细胞兴奋-收缩（E-C）偶联的主要调节因子junctophilin-2（JP2）在心力衰竭患者中的表达水平降低。随后他与我们合作研究了其背后的机制。我们的生物信息学分析揭示了其中的一些关键因素。

miRNA在调控m⁶A RNA修饰形成中的新功能

在所有已知的RNA修饰类型中，m⁶A是真核生物mRNA中最常见的修饰形式。尽管m⁶A的存在早在1974年就被发现[45]，但由于缺乏精确的检测方法，相关研究长期停滞。在m⁶A测序方法被报道后不久[9, 10]，m⁶A研究领域的先驱科学家Yang Yungui教授（他同时也是m⁶A去甲基化酶Alkbh5的发现者[46]）带领我们研究了不同样本之间的m⁶A修饰差异。

m⁶A RNA修饰对长期记忆强度的调控

多个研究团队以及我们自己的工作已经证实了m⁶A在调控胚胎干细胞分化和胚胎发育中的关键作用[46, 47, 48, 49]，但另一个问题引起了我的兴趣：m⁶A在成年哺乳动物（包括人类）中的具体功能是什么？m⁶A的可逆性表明它可能能够响应生物体内的时间性外部刺激。对于人类和其他哺乳动物而言，对外部刺激的最重要响应之一可能是...

生物信息学工具和数据库的开发

虽然开发生物信息学工具和数据库并非我们团队的主要研究方向，但当现有资源无法满足需求时我们也会进行相关研究。我们开发的第一个生物信息学工具是基于图的基因本体（GO）富集分析工具GOEAST[52]，该工具以树状图的形式展示给定数据集中的GO术语富集情况，帮助用户更好地理解不同GO术语之间的关系。我们还构建了短读长分布导航工具ISRNA[53]等。

未来研究方向

miRNA和m⁶A RNA修饰都是真核细胞重要的转录后调控机制。我们之前的研究揭示了miRNA与m⁶A修饰在小鼠神经干细胞（NSCs）和HeLa细胞中的关联[17]，理论上这种调控机制也可能存在于其他生理或病理过程中。目前关于miRNA或m⁶A RNA修饰的调控机制的研究主要集中在细胞分子层面，尚未深入探讨更广泛的生物学背景。

CRediT作者贡献声明

Xiu-Jie Wang：撰写 – 审稿与编辑；撰写原始草稿；开展实验研究；争取研究经费；提出研究概念。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢所有曾参与和现任的Xiu-Jie Wang实验室成员及合作者的支持，特别感谢中国科学院遗传与发育生物学研究所的Meng Wang博士和Zeyu Zhang博士在论文图表制作方面的协助。Xiu-Jie Wang的研究得到了北京市科学技术委员会（项目编号Z231100007223010）、中国科学院（项目编号YSBR-073和XDA16020801）以及国家自然科学基金等的支持。