癌症是一个全球性的重大健康问题，死亡率很高，是仅次于心血管疾病的第二大死亡原因[1]。癌症是一组复杂的综合征，其特征是异常细胞的失控生长和扩散，并可能侵犯身体其他部位[2]。遗憾的是，全球癌症发病率正在逐渐上升。2020年，新增癌症病例近2000万例，约有1000万人因此死亡。预测显示，到2040年，新增癌症病例将增至约2900万例[3]。尽管已有多种化疗药物可供选择，无论是单独使用还是联合使用，但化疗的效果常常受到多重因素的影响，包括多重耐药性的产生、选择性不足以及严重的副作用[4]。乳腺癌在女性中较为常见，男性中也偶尔出现，是全球范围内最常见和治疗效果较好的癌症之一[5]。2022年，全球约有67万人死于乳腺癌，230万女性被诊断出患有此病[6]。相比之下，胰腺癌[7,8]通常发现得较晚，诊断难度大，且在早期阶段没有明显症状。此外，胰腺癌还与先天因素和遗传因素有关。在欧盟等发达国家，胰腺癌是第四大常见癌症原因。
吡咯嗪是一种含有两个融合五元环的杂环结构单元，这两个环通过一个碳氮键连接。它是天然产物中的常见成分，从多种植物和昆虫中已分离出超过600种含有吡咯嗪骨架的生物碱[[9], [10], [11], [12]]。由于其独特的结构特征和显著的生物/药理活性，这些吡咯嗪生物碱成为研究的热门目标[[13], [14], [15]]。基于吡咯嗪的多种化学物质具有多种生物活性，包括抗癌[16], [17], [18], [19], [20], [21]和抗炎[22,23]作用。丝裂霉素C是一种早期发现的抗癌药物，从S. caespitosus和S. lavendulae中提取，用于治疗表浅膀胱肿瘤、上食管癌、肛门癌和乳腺癌[[24], [25], [26]]。丝裂霉素C被认为是一种有效的DNA烷基化剂，不仅提高了疗效，还增强了DNA交联的特异性[[27], [28]]。此外，基于吡咯嗪的抗生素Clazamycin A和B也因其抗癌效果而受到关注[29]。这些化学物质的结构相似性表明，吡咯嗪骨架在抗癌药物开发中起着关键作用。图1展示了含有吡咯嗪结构基团的抗癌药物的代表性例子。
吡唑环是药物化学/药物发现中的重要结构单元之一，由两个相邻的氮原子和三个碳原子组成，形成一个五元杂环骨架。吡唑衍生物因其广泛的药理和医疗特性而受到关注。文献表明，含有吡唑结构的分子具有多种生物活性，包括抗结核[30]、抗抑郁[31]、抗癌[32], [33], [34]、抗病毒[35]、抗真菌[37]、抗青光眼[38]、抗炎[39], [40], [41], [42], [43]和杀虫[45]作用。图2展示了含有吡唑基团的抗癌药物的代表性例子。
蒽并是一种具有生物重要性的结构单元，由一个五元芳环与一个萘环融合而成。蒽并及其衍生物是一类具有多种生物活性的分子，包括抗真菌、抗菌、抗癌、抗HIV和抗缺氧作用，同时还是磷脂酶A2抑制剂[[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53]]。许多天然产物中也含有蒽并结构单元。例如，从Musa basjoo的根茎中分离出了三种含有该结构单元的天然产物：顺-3-(4’-甲氧基苯基)-蒽并-1,2-二醇、反-(1S, 2S)-3-苯基-蒽并-1,2-二醇和8-(4-羟基苯基)-2H-蒽并-1-酮，并对其细胞毒性进行了评估[54]。图3展示了含有蒽并骨架的抗癌药物的代表性例子。
现代药物化学通过将不同生物活性结构单元进行组合来开发新的具有重要生物活性的化学物质。这种方法涉及将两个或多个不同的结构单元结合，以生成新的高效生物活性分子[[55], [56], [57], [58], [59], [60]]。基于这一思路，我们设计并合成了一系列含有吡咯嗪、吡唑和蒽并结构基团的新型分子杂化物（图4），并评估了它们的自由基清除能力和细胞毒性。
