《Journal of Molecular Structure》：Syntheses, Characterization, Computational Studies, DNA/Protein Binding, and Assessment of Antimicrobial Potency of New Zinc(II) Dithiocarbamates
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合成并表征了三种新型Zn(II) dithiocarbamates化合物，通过DFT计算和分子对接验证其与DNA及肿瘤受体的高效结合，显示显著抗癌和抗菌活性。
沙菲克·乌尔·雷赫曼（Shafeeq Ur Rehman）|齐亚乌尔·雷赫曼（Ziaur Rehman）|法伊萨尔·海亚特（Faisal Hayat）|阿提夫·哈利勒（Atif Khalil）|穆罕默德·阿尔斯兰·扎欣（Muhammad Arslan Zaheen）|乌斯曼·阿里（Usman Ali）|奈法·阿莱纳齐（Naifa Alenazi）|哈南·阿尔吉比维（Hanan Alghibiwi）
巴基斯坦伊斯兰堡夸伊德-阿扎姆大学化学系，邮编45320
摘要
由于Zn(II)二硫代氨基甲酸酯具有良好的生物相容性，我们合成了三种新的此类化合物：bis[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-碳二硫代酸酯-Zn(II)（1）、bis[4-(2-羟基氧基苯基)哌嗪-1-碳二硫代酸酯-Zn(II)（2）和bis(苄基甲基-1-碳二硫代酸酯-Zn(II)（3）。为了阐明这些化合物的结构，我们采用了多种表征技术，包括元素分析、紫外-可见光谱、傅里叶变换红外光谱（FTIR）以及1H核磁共振（1H NMR）和13C核磁共振（13C NMR）光谱。此外，还利用基于密度泛函理论（DFT）的计算方法评估了它们的几何结构和稳定性。与CT-DNA、血管内皮生长因子受体（VEGFR2）和表皮生长因子受体（EGFR）的分子对接实验表明，这些化合物具有强效且特异性的相互作用，这为它们作为抗癌剂的潜力提供了依据。多种互补性实验，包括紫外-可见光谱、循环伏安法和粘度测量，证实了它们具有高DNA结合能力，并且结合机制各不相同。关键的热力学和动力学参数的测定进一步验证了它们的生物活性，同时也表明了药物与DNA之间的相互作用是自发的。此外，化合物1-3还表现出优异的抗氧化和抗菌（抗细菌和抗真菌）活性。总之，Zn(II)二硫代氨基甲酸酯（1-3）的生物相容性和生物活性使其在抗癌和抗菌研究领域具有进一步探索的价值，以深入理解其作用机制及其使用过程中面临的挑战。
引言
尽管基于铂的化疗药物在癌症治疗中取得了显著成功并带来了革命性的变化，但它们也伴随着严重的副作用，如肾毒性、耳毒性、肝毒性和胃肠道不适，以及药物耐药性的出现[1,2]。显然，这些局限性凸显了需要开发具有更高选择性、更低毒性和更强抗耐药性的金属替代品[3][4][5]。锌是一个非常有价值的替代品，它是人体中最常见的必需金属之一，参与了超过3000种蛋白质的构成。锌在多种生理过程中发挥着重要作用，如酶活性、蛋白质/DNA合成、免疫系统功能以及抗氧化应激的保护。作为一种微量营养素，锌对人类健康至关重要的多种生理过程也有显著影响[6,7]。锌复合物因其能与参与致癌过程的酶和DNA结构相互作用而展现出良好的抗癌潜力[8]。一个显著的优势是锌复合物能够与肿瘤细胞中过度表达的含锌金属酶（如基质金属蛋白酶（MMPs）、碳酸酐酶（CAs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）形成螯合物[9]。此外，锌复合物还能结合与癌基因调控相关的G-四链DNA结构[10,11]。
由于DNA调控着复制和转录过程，因此它是任何抗癌药物的主要靶标[11]。因此，全面理解药物与DNA之间的相互作用对于开发新的DNA结构探针、序列特异性切割剂以及增强抗癌活性至关重要[12,13]。研究表明，药物通过与DNA的共价和非共价相互作用与其相互作用。非共价相互作用包括静电作用、沟槽结合和插入[13][14][15]。在这种情况下，分子对接方法被用来识别药物可能的结合模式，从而推测其与CT-DNA的结合方式。这些见解对于靶向信号通路也非常有用，包括表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR2）所调控的通路，这些通路在癌症中常常发生异常，并与细胞凋亡控制密切相关[16,17]。
另一方面，使用二硫代氨基甲酸酯作为配体不仅有助于限制生物分子的脱靶作用，从而实现药物的靶向递送，还能增加金属复合物在细胞内的停留时间。在金属复合物中用硫基配体替换氮基配体已被证明可以有效对抗细胞耐药性[18,19]。含有硫供体配体的锌复合物表现出显著的抗癌潜力，例如锌(II)苯基哌嗪二硫代氨基甲酸酯和硫代半卡巴唑，它们对多种癌细胞系具有抗癌活性。这些复合物不仅与DNA相互作用，还能与参与肿瘤生长的酶发生相互作用[19,20]。
基于上述因素，本研究重点设计了三种Zn(II)二硫代氨基甲酸酯的合成及其结构分析。这些复合物结合了锌的固有生物相容性和化学多样性，以及二硫代氨基甲酸酯配体的选择性增强特性，从而形成了具有高DNA结合能力和干扰癌症相关通路的潜力，并且还表现出显著的抗氧化和抗菌活性。
材料与方法
Zn(II)醋酸六水合物（Zn(CH?COOH)?·(H?O)?）购自日本Wako公司。2-甲氧基哌嗪、2-羟基氧基哌嗪、N-甲基苄胺、氢氧化钠（NaOH）、二硫化碳（CS?）和小牛胸腺（CT）DNA均来自Sigma Aldrich公司。计算分析（包括几何优化和NBO轨道及前线轨道的考察）使用GAUSSIAN 09软件完成。分子对接使用AutoDock Vina软件进行，Discovery studio软件也被用于相关分析。
光谱表征
这些复合物在200–800 nm的波长范围内进行了紫外-可见光谱分析。每种化合物都检测到了两个吸收峰，分别位于261 nm（1）、265 nm（2）和275 nm（3）（对于N-CS?片段中的π*跃迁）[28]。根据Zn(II)的d1?电子结构，未观察到配体到金属的电荷转移或d-d跃迁[29,30]。通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）进一步确认了化合物的合成。
结论
考虑到锌和二硫代氨基甲酸酯的生物学重要性和生物相容性，我们合成了三种新的Zn(II)二硫代氨基甲酸酯（bis[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-碳二硫代酸酯-Zn(II)（1）、bis[4-(2-羟基氧基苯基)哌嗪-1-碳二硫代酸酯-Zn(II)（2）和bis(苄基甲基-1-碳二硫代酸酯-Zn(II)（3）），并通过多种理论和实验方法评估了它们的结构稳定性、生物分子相互作用和生物潜力。
<_cRediT作者贡献声明>
沙菲克·乌尔·雷赫曼（Shafeeq Ur Rehman）：撰写初稿、方法设计、实验研究、数据分析、数据整理。
齐亚乌尔·雷赫曼（Ziaur Rehman）：审稿与编辑、结果可视化、验证、软件应用、资源协调、项目管理、方法设计、实验研究、资金申请、数据分析、概念构思。
法伊萨尔·海亚特（Faisal Hayat）：撰写与编辑。
阿提夫·哈利勒（Atif Khalil）：撰写初稿。
穆罕默德·阿尔斯兰·扎欣（Muhammad Arslan Zaheen）：抗菌和抗真菌活性研究。
乌斯曼·阿里（Usman Ali）：撰写部分内容。
<声明：作者无利益冲突。>
<致谢>
作者感谢沙特阿拉伯利雅得Nourah bint Abdulrahman大学（项目编号：PNURSP2026R891）的研究人员的支持，以及沙特阿拉伯利雅得King Saud大学（项目编号：RSPD2025R1185）的研究人员提供的支持。同时，也感谢巴基斯坦高等教育委员会（HEC）对本文项目的资助。
