《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Early versus late initiation of long-acting insulin in paediatric and adult diabetic ketoacidosis: A systematic review and meta-analysis of randomised control trials
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本综述系统评价了9项随机对照试验（n=652），发现DKA（糖尿病酮症酸中毒）患者在静脉（IV）胰岛素输注期间早期起始长效胰岛素，可显著缩短酸中毒纠正时间（SMD: -0.61），并减少总胰岛素和液体需求量，且不显著增加低血糖（RR: 0.81）或低钾血症（RR: 1.21）风险。证据表明早期起始策略可能优化DKA管理流程。
引言
糖尿病酮症酸中毒（DKA）是1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的一种危及生命的急性并发症，其特征为高血糖、酮症和代谢性酸中毒。当前的标准治疗方案包括静脉（IV）补液以恢复循环、纠正电解质紊乱以及持续静脉胰岛素输注，直至酮症酸中毒缓解，随后过渡到皮下（SC）胰岛素治疗。在实践中，静脉胰岛素通常持续输注至阴离子间隙闭合后，才开始启用长效皮下胰岛素作为向常规治疗方案过渡的一部分。
然而，不同临床指南对于如何从静脉胰岛素过渡到皮下胰岛素的建议存在差异。美国糖尿病协会（ADA）建议在DKA缓解后起始长效胰岛素，并在停用静脉胰岛素前重叠2-4小时，以预防反跳性高血糖和DKA复发。加拿大糖尿病指南则未讨论或推荐在静脉胰岛素输注的同时起始长效胰岛素。相比之下，英国糖尿病联合协会（JBDS）基于新兴证据明确建议继续使用或同时起始长效胰岛素，以改善血糖结局。
近年来，多项研究探讨了早期起始长效胰岛素是否具有临床获益。在成人中进行的随机对照试验（RCT）和回顾性分析表明，早期给予长效胰岛素（通常在开始静脉胰岛素治疗的1-3小时内，按0.3单位/公斤体重给药）可以缩短DKA缓解时间和住院时间，且不增加低血糖或低钾血症等不良事件风险。不过，并非所有研究结果都一致，有些研究显示缓解时间并未缩短，但在静脉胰岛素持续时间和液体需求量方面有所改善。在儿科人群中，一项近期的双盲RCT表明，早期起始甘精胰岛素虽未加速酸中毒缓解，但降低了治疗失败率（定义为未能连续两小时使血糖下降18 mg/dL/h或持续酸中毒）和反跳性高血糖的发生，支持了其在儿童中的安全性。这些研究共同表明，在不同年龄组中早期使用长效胰岛素可能具有潜在但混合的益处。
此前唯一一篇比较DKA中早期与晚期起始长效胰岛素的Meta分析发表于2016年，其纳入的RCT数量有限，评估的结局较少，且未进行年龄分层。自那时起，儿科和成人领域又发表了多项额外的RCT和大型队列研究。因此，本系统评价和Meta分析旨在基于最新证据，评估在成人和儿科DKA患者中早期 versus 晚期起始长效胰岛素的有效性和安全性。
材料与方法
本研究遵循系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）指南以及流行病学观察性研究Meta分析（MOOSE）指南。研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）上预先注册。
研究选择与数据提取
系统检索了PubMed、MEDLINE、Embase、Scopus和CENTRAL五个数据库，时间从建库至2026年1月。同时筛选了纳入研究和既往相关综述的参考文献列表以寻找其他符合条件的试验。
符合条件的研究包括针对儿科或成人DKA患者的英文RCT。关注的干预措施为早期起始长效胰岛素，定义为在静脉胰岛素输注期间、DKA缓解之前同时给药。对照组为晚期起始长效胰岛素的试验，通常是在停用静脉胰岛素或阴离子间隙闭合之后。关注的结局包括低血糖、低钾血症和反跳性高血糖的风险，以及DKA缓解时间、静脉胰岛素总用量和静脉液体总入量。观察性研究、社论、综述、无全文的会议摘要以及患者数少于10例的研究被排除。
由两名独立评审员筛选标题/摘要并评估全文，分歧通过第三名评审员讨论解决。两名评审员提取研究特征、风险比及其95%置信区间，以及各连续结局指标的均值和标准差。
统计分析
二分类结局采用汇总风险比及其95%置信区间进行分析。连续结局采用汇总标准化均数差进行分析，以解释各研究间测量尺度的差异。所有汇总估计值均使用随机效应模型计算，以考虑预期的研究间异质性。采用Cochran Q检验、研究间方差估计值和I2统计量评估统计学异质性。通过视觉检查漏斗图和Egger回归检验评估潜在的小研究效应。
根据患者年龄组、低偏倚风险以及仅针对T1DM的试验进行了敏感性分析。并对充分报告的效应修饰因子进行了单变量Meta回归分析。
偏倚风险评估
使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版评估RCT的质量。
证据确定性评估
使用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法量化证据的确定性。
结果
共纳入9项RCT，涵盖652名糖尿病酮症酸中毒患者。所有研究均为单中心试验（其中一项为多中心），在2012年至2025年间于不同地理区域进行。五项研究针对成人群体，三项针对儿科队列，一项同时纳入成人和儿童。大多数试验招募T1DM患者，但也有几项包含了T2DM个体。样本量从40到108名参与者不等。
标准化均数差：DKA缓解时间
对7项试验的汇总分析显示，与使用非长效胰岛素方案相比，使用长效胰岛素与DKA更快缓解相关。汇总SMD为-0.61，这表明基于汇总试验均值，DKA缓解时间大约缩短了3-5小时。漏斗图视觉检查未显示明显不对称性。Egger回归检验无统计学意义。异质性为低至中度。
按年龄组分层后，成人研究和儿科研究均显示长效胰岛素有益。对三项仅针对T1DM研究的敏感性分析显示，早期长效胰岛素组缓解时间更短，且无异质性。排除一项高偏倚风险研究后的敏感性分析仍显示DKA缓解时间显著缩短。
汇总风险比：低血糖
对9项研究的Meta分析显示，长效胰岛素方案与非长效胰岛素方案在低血糖风险方面无显著差异。漏斗图视觉检查未提示明显不对称性。Egger检验不显著。研究间异质性为低至中度。
在年龄分层分析中，成人研究和儿科研究均未显示显著差异。对三项T1DM-only研究的敏感性分析也提示组间无显著差异。单变量Meta回归显示，基线pH值是低血糖风险的显著调节因子。
汇总风险比：低钾血症
对8项研究的分析显示，长效胰岛素组与非长效胰岛素组在低钾血症风险方面无显著差异。漏斗图视觉对称。Egger检验不显著。观察到中度异质性。
在亚组分析中，成人研究显示长效胰岛素组低钾血症风险有非显著升高趋势，而儿科研究则无差异。对四项T1DM-only研究的敏感性分析显示组间风险无显著差异。
汇总风险比：反跳性高血糖
对6项研究的分析未显示长效胰岛素与非长效胰岛素方案在反跳性高血糖风险方面有统计学显著差异。异质性低。
在分层分析中，成人研究无显著差异。由于仅有一项儿科研究，无法进行亚组分析。对两项T1DM-only研究的敏感性分析提示早期长效胰岛素可降低反跳性高血糖风险。单变量Meta回归显示，成人 versus 儿科是显著的调节因子。
汇总风险比：反跳性糖尿病酮症酸中毒
对3项研究的分析显示，两组在反跳性DKA风险方面无统计学显著差异。无异质性。由于所有研究均只包括成人，无法进行年龄分层分析。
标准化均数差：总胰岛素用量
对4项试验的分析表明，使用长效胰岛素与总体胰岛素剂量显著降低相关。汇总SMD为-0.62，表明总胰岛素暴露量中度减少，但不同研究和人群的绝对差异很大。异质性显著。在成人研究中，SMD也显示显著降低。无儿科数据可供汇总。排除一项高偏倚风险研究后，总静脉胰岛素用量无统计学显著差异。
标准化均数差：静脉液体量
对3项试验的分析表明，与非长效胰岛素相比，长效胰岛素与总液体输入量的小幅减少相关。汇总SMD为-0.33。未观察到统计学异质性。
偏倚风险评估
使用Cochrane RoB 2.0工具评估显示质量不一：五项研究总体存在一些偏倚担忧，三项为低风险，一项为高风险。最常见的问题涉及随机化过程、偏离既定干预措施以及可能的选择性报告结果。
证据确定性评估
由于所有纳入研究均为RCT，每个结局的证据起始质量为高。对于DKA缓解时间，因各试验结局定义存在变异性（有些仅使用生化标准，有些要求生化和临床均改善），证据确定性因间接性被降级。对于二分类安全结局，置信区间常跨越无效线，因不精确性被降级。存在显著统计学异质性时，因不一致性被降级。总体而言，证据确定性从中等到低不等。
讨论
在本项纳入9项RCT、涵盖652名患者的系统评价和Meta分析中，在静脉胰岛素输注治疗DKA期间早期起始长效胰岛素与更短的DKA缓解时间和更低的治疗强度相关，但需考虑试验质量不一和DKA缓解定义不统一的情况。
本研究结果与当代RCT和观察性研究一致，表明在诊断初期（通常在1-3小时内）并与静脉胰岛素同时添加长效胰岛素，可缩短缓解时间并优化护理流程。与早期包含较少试验和结局的汇总分析相比，本分析纳入了更新的随机数据，并与先前提示的总体获益方向一致。这些发现也符合生理学原理，即建立基础胰岛素库可以缓冲过渡期间的血糖变异性，并减少 prolonged 静脉胰岛素滴定的需求。
观察到的安全性特征也反映了个别试验的结果，即尽管与静脉胰岛素有方案化的重叠，早期基础胰岛素覆盖并未增加低血糖或低钾血症的风险。试验同样未显示使用早期长效胰岛素会增加严重不良结局（包括院内死亡率）的信号。在某些研究中，反跳性高血糖发生率较低，汇总分析中也呈下降趋势，尽管统计学意义处于临界水平，表明该终点的任何获益可能取决于其他因素。鉴于反跳性高血糖的证据确定性低且贡献研究有限，反跳性DKA的研究更少，这些发现应被视为探索性的，无法断定早期基础胰岛素能预防反复高血糖或DKA复发。此外，长效胰岛素的药理学特性可能改变治疗效果。
纳入试验的肾功能各不相同，这是解释适用性的重要考虑因素。大约三分之二的研究排除了晚期或进展性肾衰竭或终末期肾病患者，但允许纳入DKA期间出现短暂急性肾损伤或轻中度慢性肾脏病（CKD）的患者。三项试验明确报告纳入了基线CKD患者。由于肾功能障碍会改变胰岛素清除率并延长胰岛素作用时间，本汇总结果主要反映的是无严重肾脏疾病患者的情况。
在三项报告了住院时长和两项报告了ICU结局的研究中，早期联合使用长效胰岛素和静脉胰岛素对总住院时间的影响不一且大多不显著，但在特定人群中可能减少ICU使用率。
从实施角度看，试验定义的DKA缓解时间平均缩短3-5小时的临床相关性，必须在现实工作流程和护理服务的背景下进行解读。在某些环境下，缓解时间的适度缩短可能转化为更早从ICU转至普通病房、缩短持续静脉胰岛素滴定时间或减轻监测负担，这可能抵消早期基础胰岛素给药所需的额外协调工作。然而，在其他情况下，特别是在人员流动频繁或过渡方案标准化程度较低的高危病房，引入早期长效胰岛素可能会增加护士工作量、在交接班时增加沟通错误的风险，或导致重叠胰岛素医嘱混乱。因此，观察到的节省时间是否足以证明采用早期重叠方案的合理性，可能因具体环境和机构而异。
本研究的优势包括仅纳入RCT，并对异质性和小研究效应进行了评估。局限性包括基础胰岛素制剂、重叠方案的给药时机/剂量存在临床异质性，DKA缓解定义不统一。儿科试验和仅限T1DM试验的敏感性分析效力不足，无法支持关于这些亚组疗效的结论。安全性的估计对于某些终点仍不精确，且仅在研究数量允许的情况下进行了发表偏倚评估。由于数据缺乏，无法按基础胰岛素制剂、剂量或重叠时机进行Meta回归或方案水平的亚组分析。因此，无法确定是哪种特定的基础胰岛素策略（药物/剂量/时机）驱动了获益，或者效应在不同方案间是否存在有意义的差异。
结论
基于成人和儿科RCT中的低至中等确定性证据，在DKA的静脉胰岛素治疗期间早期起始长效胰岛素与更快的生化指标缓解和更低的治疗强度相关。未来的工作可优先开展多中心RCT，采用标准化的时机和缓解标准，并按年龄和糖尿病类型进行分层分析。此外，在为儿童得出改变实践的结论之前，需要进行更大规模的儿科试验，因为目前的儿科证据有限且存在显著的不精确性。
致谢
不适用。
资金信息
本研究未接受资助。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
伦理声明
由于本项目仅涉及公开可用数据，因此不需要伦理批准。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则。
数据可用性声明
本研究所用的R统计代码和数据将在向通讯作者提出合理请求后提供。
