《International Journal of Cancer》：Cost-effectiveness of risk-stratified screening for cervical cancer in cohorts vaccinated against human papillomavirus with moderate vaccination coverage
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【编辑推荐】本研究通过建立HPV传播与宫颈癌进展的混合模型，评估了荷兰HPV疫苗接种队列中16种筛查减频策略的成本效益。结果表明：对HPV阴性女性将筛查间隔延长至10年、对阳性者保持5年随访的策略（净货币收益180万欧元/10万人）最具成本效益，且基于疫苗接种状态的分层筛查并未提升效益。该研究为中等接种覆盖率国家优化宫颈癌筛查方案提供了关键证据。
1 引言
宫颈癌防治数十年来以筛查为核心支柱。随着明确高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）是宫颈癌主要致病因素，荷兰筛查程序已从细胞学检测转为以hrHPV初筛、阳性者辅以细胞学分流的模式。现行方案在30、35、40、50和60岁设置固定筛查轮次，并在45、55和65岁对5年前hrHPV阳性或未参检女性实施风险性邀请。自2010年荷兰启动12岁女孩HPV疫苗接种计划后，首批接种队列已于2023年进入筛查年龄。疫苗接种显著降低宫颈癌及其癌前病变风险，但60%的中等接种覆盖率可能导致未接种女性群体保护不足。因此，需重新评估筛查强度以平衡效益与风险。
2 方法
研究构建了14种hrHPV型别的传播动力学模型与宫颈癌进展微观模拟模型联合体系。模型参数基于荷兰流行病学数据校准，包括2017-2018年HPV阳性女性随访数据及2015-2019年癌症登记数据。更新后的模型将疾病进展路径调整为从HPV感染→持续感染→回归性/非回归性病变的非线性过程，并将14种hrHPV按致癌风险聚类为4组（HPV-16、HPV-18、HPV-31/33/45及其他）。
成本效益分析聚焦1993-2002年出生队列（首批接种群体），比较现行策略与8种减频策略（如取消30岁筛查N30系列、35岁风险性邀请R35系列等）及对应分层策略（仅对接种者减频）。核心评价指标为净货币收益（NMB），阈值设为2万欧元/质量调整生命年（QALY）。敏感性分析涵盖参与率差异、效用值、贴现率等变量。
3 结果
3.1 现行筛查效果：在接种队列中，宫颈癌终身风险从未接种组的633/10万降至294/10万，筛查1例CIN2+需检测人数（NNS）从64升至130。
3.2 减频策略效能：完全风险分层策略（R策略，即30岁普筛后仅对hrHPV阳性或漏检者每5年邀请）与R35.1策略（30/40/50/60岁固定轮次+中间年龄风险邀请）的癌症风险接近现行方案（304-310/10万），且未接种女性癌症风险未超过未接种时的基线水平。而取消30岁筛查或固定10年间隔策略会导致未接种者风险升高。
3.3 成本效益：R策略与R35.1策略的NMB分别为180万、160万欧元/10万人，均优于现行方案。分层策略最高NMB仅为130万欧元，且实施复杂性高。
3.4 敏感性分析：在参检率差异、不同贴现率等场景下，R策略与R35.1策略的优越性保持稳健。仅当假设100%参检率时，更激进的R35.2策略（15年间隔）成为最优，但会升高未接种者风险。
4 讨论
本研究首次在中等接种覆盖率背景下系统评估风险分层筛查的价值。关键发现包括：
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推迟筛查起始年龄不可行，但30岁后基于hrHPV结果的动态间隔调整（阴性者10年、阳性者5年）可兼顾效率与公平；
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分层筛查因实施难度和公平性顾虑不具备优势；
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通过风险性邀请实现“个体化筛查间隔”，既可避免未接种群体风险恶化，又能减少过度诊疗。
研究局限性在于间接保护效应依赖模型推定而非实证数据，且未探索多轮次累积风险预测等进阶分层策略。成果为比利时、瑞士等类似接种覆盖率国家提供了优化筛查强度的重要参考。
