《International Journal of Endocrinology》：C-Reactive Protein–Albumin–Lymphocyte Index as a Predictor of All-Cause and Cardiovascular Mortality in Individuals With Diabetes or Prediabetes: A National Population-Based Cohort Study
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本综述首次基于美国全国代表性队列证实，一种新型复合指标C-反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞(CALLY)指数与糖尿病或糖尿病前期人群的全因死亡率(ACM)和心血管死亡率(CVM)呈显著负相关。该指数整合了炎症(CRP)、营养(白蛋白)和免疫(淋巴细胞)状态，为这一高危人群的死亡风险分层提供了简便、多维度的生物标志物，具有潜在的临床监测价值。
引言
糖尿病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，构成严峻的公共卫生挑战。当前预测显示，到2050年，全球糖尿病患病率将上升至13.1亿人。慢性高血糖和胰岛素抵抗作为糖尿病的关键病理生理特征，会显著增加微血管并发症（如视网膜病变、肾病）和大血管并发症（如中风、冠心病）的风险。此外，糖尿病前期个体也存在进展为糖尿病并发生相关并发症的长期风险。因此，糖尿病和糖尿病前期人群的全因死亡率(ACM)和心血管死亡率(CVM)显著升高。早期识别高危因素对于该人群的及时干预和改善预后至关重要。
糖尿病及其并发症与多种相互关联的因素有关，包括炎症、营养和免疫状态。例如，高血糖和胰岛素抵抗可诱发内皮功能障碍和炎症反应，促进心血管和脑血管系统的动脉粥样硬化病变。C-反应蛋白(CRP)等炎症标志物水平的升高可预测糖尿病患者的血管并发症和死亡。营养不良在老年糖尿病患者中很常见，并且与多种病理状态下死亡风险增加密切相关。血清白蛋白反映了营养状态和炎症负担，并已被报道与心血管疾病(CVD)和死亡率密切相关。高血糖可通过激活促炎反应导致免疫功能紊乱。虽然B淋巴细胞通过分泌促炎细胞因子和增强促炎性T细胞的功能，参与了糖尿病相关的慢性炎症状态，但淋巴细胞计数已被证明与心血管疾病风险相关。然而，单一生物标志物在评估疾病风险方面的局限性，导致其未被广泛采用，因此需要一个多维复合指数来整合炎症、营养和免疫状态。
Lida等人提出了C-反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞(CALLY)指数，作为反映全身炎症、营养和免疫状态的综合标志物。该指数已广泛用于评估恶性肿瘤患者的治疗预后。此外，近期研究报告称，CALLY指数与美国老年人、慢性阻塞性肺病患者、心血管疾病患者和中国老年人群等多种人群的ACM和CVM密切相关。炎症、营养和免疫状态之间的相互作用在糖尿病的病理生理学中起着关键作用。然而，CALLY指数与糖尿病或糖尿病前期个体死亡风险之间的关联尚未被探索。
本研究旨在进行一项具有全国代表性的队列分析，以探讨CALLY指数与糖尿病或糖尿病前期个体的ACM和CVM风险之间的关联。
方法
数据来源与研究对象
本研究分析了美国国家健康和营养检查调查(NHANES) 2003-2010年和2015-2018年共6个周期60381名参与者的数据。NHANES采用分层、多阶段概率抽样策略，以获取美国人群营养和健康状况的详细且具有全国代表性的信息。本研究已获得NCHS研究伦理审查委员会批准，所有参与者均提供了书面知情同意书。
根据2021年美国糖尿病协会标准，排除不符合糖尿病或糖尿病前期诊断的参与者（n=43009）。进一步排除缺失CALLY指数任何成分（血清CRP、血清白蛋白、全血淋巴细胞计数）的参与者（n=939）或缺失死亡率数据的参与者（n=7970）后，最终分析共纳入8463名参与者。
结局变量与暴露变量定义
死亡率数据通过与国家死亡指数关联的死亡证明获得，随访时间从NHANES检查之日起至死亡或2019年12月31日止。本研究评估了全因死亡和心血管疾病相关死亡。心血管疾病死亡率包括风湿性心脏病、高血压性心脏病、缺血性心脏病、其他心脏病和脑血管疾病导致的死亡。
在移动检查中心采集参与者的血液样本，随后在中心实验室按照标准化程序分析以确定CRP、白蛋白和淋巴细胞水平。淋巴细胞计数来自使用Beckman Coulter自动计数和定量系统测量的全血细胞计数参数。血清白蛋白使用Roche Cobas 6000分析仪通过溴甲酚紫法测量。血清CRP浓度通过乳胶增强比浊法测定。所有检测均根据标准化程序进行校准，并参与CDC外部质量保证计划，性能满足预定义的准确度和精密度标准。CALLY指数的计算公式为：（血清白蛋白[g/dL] × 绝对淋巴细胞计数[细胞/L]）/（CRP [mg/dL] × 104）。鉴于CALLY指数呈偏态分布，对其进行了自然对数转换以标准化数据。在统计分析中，同时使用了连续形式和按四分位数分类的类别形式。
协变量评估与统计分析
根据先前研究与ACM和CVM相关的因素选择协变量，包括人口统计学变量、行为与体检因素以及疾病史变量。分析遵循NHANES分析和报告指南，应用了样本权重、分层和聚类。参与者根据ln CALLY指数被分为四个四分位数组(Q1-Q4)。使用多变量Cox比例风险模型评估CALLY指数（作为分类变量和连续变量）与ACM和CVM之间的关联。构建了三个逐步调整的模型。模型1评估CALLY指数与结局的单变量关联。模型2调整了人口统计学变量。模型3进一步纳入了行为因素、体检指标和临床合并症。进行了亚组分析和限制性立方样条(RCS)分析以探讨潜在的非线性关联。进行了多项敏感性分析以确保结果的稳健性。
结果
研究参与者特征
根据ln CALLY指数四分位数划分的8463名参与者的特征如表1所示。参与者的中位年龄为53岁，4486名为男性。随着ln CALLY指数的增加，男性比例、高中以上学历比例和高收入比例更高。与较低四分位数组的参与者相比，较高四分位数组的参与者更可能已婚或与伴侣同居、从未吸烟、且身体质量指数(BMI)正常和体力活动活跃。此外，较高四分位数组的参与者表现出更低的高脂血症、高血压、以及癌症或心血管疾病(CVD)病史的患病率，同时全因或心血管疾病死亡率也更低。这些发现提示健康生活方式因素与较高的CALLY指数之间存在潜在联系。
CALLY指数与死亡率的关联
在平均7.83年的随访期间，共发生1391例死亡，其中470例死于心血管原因。表2展示了CALLY指数与死亡率结局之间的关联。在模型3中调整所有混杂因素后，ln CALLY指数与ACM和CVM均呈负相关。与ln CALLY指数最低四分位数（Q1）的参与者相比，最高四分位数（Q4）的参与者ACM风险显著降低，CVM风险也显著降低。加权Kaplan-Meier曲线显示，ln CALLY指数较低的个体，其ACM和CVM累积生存概率显著更低（p< 0.001）。加权限制性立方样条(RCS)分析揭示了ln CALLY指数与ACM/CVM之间存在显著的非线性、反钩形关联。死亡率随着ln CALLY指数的增加而降低，超过一定阈值后略有上升。
亚组分析与敏感性分析
亚组分析显示，CALLY指数与糖尿病或糖尿病前期个体ACM风险之间的关联在绝大多数亚组中保持一致，CVM也观察到相似模式。在心血管疾病死亡率的亚组分析中，吸烟状况和BMI状态显示出显著的交互作用。CALLY指数与心血管疾病死亡率之间的关联在当前吸烟者以及体重正常/偏瘦或肥胖的个体中更为明显，这表明吸烟和BMI可能改变了这种关系。
敏感性分析通过排除基线协变量缺失的参与者、排除基线自我报告癌症的参与者、排除随访前2年内死亡的参与者以及排除ln CALLY指数极端值的参与者，均证实了主要分析结果的稳健性，CALLY指数与ACM和CVM的负相关关系保持一致。
讨论
据我们所知，本研究提供了最早的前瞻性队列证据之一，探讨了CALLY指数与糖尿病或糖尿病前期个体死亡率结局之间的关联。与以往使用单一生物标志物的孤立方法不同，CALLY指数更好地反映了现实世界中健康结局所受的多因素影响。我们的研究结果揭示了CALLY指数与ACM和CVM之间存在显著的负相关关系。
CALLY指数由CRP、白蛋白和淋巴细胞计数组成，可作为评估个体免疫、营养和炎症状态的综合标志物，而炎症、营养和免疫在心血管疾病(CVD)的进展中起着重要作用。慢性低度炎症是糖尿病的核心病理生理机制，也是糖尿病血管并发症的主要驱动因素。营养状况在心血管疾病发展中起着重要作用，糖尿病患者中多种并发症和慢性炎症共同通过多种生物学机制导致营养不良倾向。免疫系统在糖尿病进展中起着核心作用，并在糖尿病条件下通过双向免疫机制促进动脉粥样硬化。
总之，较高的CALLY指数反映了更有利的炎症-营养-免疫状态，其特征是较低的CRP水平、较高的血清白蛋白水平和较高的淋巴细胞计数，这与观察到的ACM和CVM降低相一致。虽然先前的研究结果总体上表明CALLY指数与死亡风险呈负相关，但我们进一步观察到了一个非线性的“反钩”曲线，最初随着CALLY指数值的上升而下降，在极高的水平上略有上升。
本研究有几个优势。它基于一个大型的、具有全国代表性的队列，并进行了长期随访，支持了研究结果的稳健性和普适性。此外，应用了多种分析方法，包括RCS建模、亚组分析和敏感性分析，以增强结果的可靠性。也存在一些局限性需要考虑。研究人群来自美国队列，可能限制了对其他人群的普适性。CALLY指数仅在基线时进行了评估，无法评估其纵向变化。最后，作为一项观察性研究，无法推断因果关系，并且尽管进行了多变量调整，但仍不能完全排除残留混杂。
结论
CALLY指数与糖尿病或糖尿病前期个体的ACM和CVM均呈显著负相关。作为一种简单易得的复合标志物，CALLY指数有潜力成为该高危人群风险分层和个体化干预的有用工具。
