《Mathematical Biosciences》：A reduced model for the long-term effects of physical activity on type 2 diabetes
Lea Multerer | Pierluigi Francesco De Paola | Marta Lenatti | Alessia Paglialonga | Laura Azzimonti
SUPSI，Dalle Molle人工智能研究所（IDSIA），瑞士卢加诺
摘要
2型糖尿病的发展过程较为缓慢，通过生活方式的改变可能得以逆转，但由于纵向数据稀少，量化定期体育活动的长期影响仍然具有挑战性。机制模型通过模拟长时间尺度上的代谢过程，提供了一种强大的工具。然而，同时捕捉运动短期效果和疾病缓慢演变的多尺度公式在计算上要求较高，这限制了其在个性化决策支持中的实际应用。
为了解决这一限制，我们推导出了一个简化版的双尺度模型，该模型能够捕捉体育活动对血糖调节的短期和长期影响。通过对运动引起的短期效果进行解析平均，我们开发出一个简化的公式，将体育活动对血糖-胰岛素动态的平均贡献传递出来。这种简化在保持模型关键动态的同时，将计算复杂度降低了近2000倍。我们通过基于参数的模拟研究证明了近似误差是有限的，并确认了模型的准确性。
所得模型提供了一种数学上有依据的简化方法，既保留了关键的生理机制，又实现了快速的长期模拟。这种显著的计算优势使其适用于集成到医疗决策支持系统中，可用于设计和评估旨在降低2型糖尿病风险的个性化体育活动计划。
引言
2型糖尿病的发展是无症状的，需要多年时间，并且通常可以通过适当的生活方式改变来逆转[1]、[2]。针对可改变的风险因素（如体育活动）提供个性化建议对于预防或延缓疾病进展至关重要[3]。然而，捕捉多年定期体育活动影响的纵向数据仍然非常稀缺，使得基于数据的长期效果评估在实践中难以实现。机制模型通过模拟长时间尺度上的复杂生理机制，提供了一种填补这一空白的途径。
常微分方程（ODE）模型已被广泛用于模拟血糖-胰岛素相互作用，其应用范围从分钟尺度[4]、[5]延伸到持续数年甚至数十年的长期动态[6]、[7]、[8]、[9]。早期的最小模型主要关注短期血糖和胰岛素相互作用，仅使用少数状态变量[4]、[10]。后续的扩展将这种方法扩展到包括体育活动的短期效果[5]。在此基础上，越来越多的模型能够捕捉多个时间尺度上的复杂代谢和炎症过程[11]、[12]、[13]。长期疾病进展模型整合了β细胞动态，考虑了血糖和胰岛素之间的长期相互作用[6]。进一步的扩展引入了额外的状态变量，以更好地捕捉数年甚至数十年的疾病进展[7]、[14]、[15]。然而，这些长期进展模型并未纳入体育活动对血糖-胰岛素动态的影响。
最近，一个模型通过十二个ODE在两个时间尺度上捕捉了定期体育活动对血糖调节的短期和长期影响[8]、[9]，填补了这一空白。该模型能够从机制上描述长期生理过程如何受到体育活动综合效应的影响。该模型能够估计体育活动在各种条件下的长期益处，并考虑了个体间的差异，例如对运动的反应、运动计划的结构和依从率以及个体风险水平[9]。因此，该模型可以作为制定个性化体育活动建议的基础，以预防2型糖尿病的进展。然而，由于其多尺度特性，重复模拟仍然计算密集，限制了其在决策支持中的实际应用。这就需要一种既能保持机制基础又能实现快速、可扩展模拟的模型简化方法。
降低多尺度微分方程模型复杂性的一个有效方法是均质化[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。该方法适用于具有多尺度动态的系统，例如随时间的高频振荡或不同的空间模式。其目标是用平滑或平均的解决方案替换短尺度振荡，从而得到一个有效的简化模型，捕捉宏观动态。常见的应用包括材料科学[21]和流体动力学[22]。尽管均质化技术传统上用于偏微分方程，但也可以有效地应用于ODE[23]。
在这项工作中，我们推导出了一个简化版的模型，该模型研究了体育活动对血糖调节的长期影响[8]、[9]，应用均质化理论的原则，得到了一个由七个ODE组成的系统（从原来的十二个ODE简化而来）。这个简化模型保留了体育活动对2型糖尿病进展的长期影响，同时计算效率高。我们证明了近似误差是有界的，并通过数值模拟研究进行了验证。我们的方法实现了对完整模型的快速近似，能够高效预测2型糖尿病的进展与体育活动之间的关系，并有助于制定个性化的体育活动计划以降低风险。据我们所知，这是首次将均质化理论应用于2型糖尿病进展的机制模型，将模型简化与具有临床意义的长期模拟联系起来。
本文的其余部分结构如下：第2节介绍了全模型的缩放版本，以提高数值稳定性并证明解的存在性和唯一性。第3节详细说明了短期状态变量的简化过程，并提供了误差界限的证明。第4节对原始模型和简化模型在各种参数和初始条件下的数值进行了比较。最后，第5节讨论了这项工作的意义和贡献。
模型片段
定期体育活动对2型糖尿病进展影响的缩放模型
所研究的ODE系统在两个时间尺度上运行。短期方程描述了在分钟尺度上体育活动期间血糖-胰岛素调节机制如何受到影响。这些动态表现出周期性模式，每次体育活动后都会重复。长期方程描述了多年血糖调节的演变，以天为单位进行参数化。这些动态通过与体育活动的耦合而受到调节
为提高计算速度的模型简化
在数值求解第2节中介绍的模型时，短期方程要求数值求解器采取较小的时间步长（以分钟为单位），以捕捉周期性的体育活动动态。即使是最先进的刚性求解器也必须解决短期方程中的周期性模式。在我们的实验中，为了确保刚性求解器不会跳过控制转换，必须将最大步长限制在1小时以内。在模拟多年的糖尿病进展时
数值结果
与完整模型相比，简化模型在计算上有了显著的速度提升，因为它不需要解决分钟尺度的动态。这使得数值求解器可以采用以天为单位的时间步长，而不是分钟。此外，数值结果表明两个系统的行为非常相似，如下所述。
讨论
在这项工作中，我们开发并分析了一个计算效率高的双尺度模型简化版本，该模型捕捉了体育活动对血糖调节的长期影响。简化模型保留了原始公式的基本动态，同时降低了模拟多年糖尿病轨迹的计算成本。这种效率的提升使得能够进行广泛的患者特定模拟，并系统地评估体育活动计划
代码可用性
支持这项工作的代码可在以下地址公开获取：
CRediT作者贡献声明
Lea Multerer：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、可视化、软件、方法论、概念化。Pierluigi Francesco De Paola：撰写 – 审稿与编辑、方法论、研究。Marta Lenatti：撰写 – 审稿与编辑、方法论、研究。Alessia Paglialonga：撰写 – 审稿与编辑、方法论、研究、资金获取、概念化。Laura Azzimonti：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法论
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
这项工作得到了欧盟和瑞士教育、研究与创新部（SERI）的支持，通过项目PRAESIIDIUM “基于物理学的机器学习预测和改善空腹血糖管理”（Grant 101095672）的支持。然而，所表达的观点和意见仅代表作者本人，并不一定反映欧盟和SERI的观点。欧盟和SERI对此不承担责任。
Pierluigi
