《Food Science & Nutrition》：Wild Prunus cerasifera Ehrh. Polyphenols Alleviate Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus Mice via Modulating Gut Microbiota-SCFAs-PI3K/Akt/TBC1D4 Pathway
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本研究为探索膳食多酚干预T2DM提供了新视角。研究表明，野生樱桃李多酚提取物（WPPE）可有效降低2型糖尿病（T2DM）模型小鼠的血糖、改善胰岛素抵抗（IR），其机制涉及调节肠道菌群（如增加Muribaculaceae和Odoribacter丰度）、促进短链脂肪酸（SCFAs）生成，并通过激活肝脏PI3K/AKT/TBC1D4信号通路增强肝糖原合成，从而基于肠-肝轴发挥降糖作用。该发现支持WPPE作为一种有前景的T2DM膳食管理候选物。
引言
2型糖尿病（T2DM）是一种以持续高血糖为特征的慢性代谢性疾病，全球患者数量庞大。传统的降糖药物常伴有副作用，因此从食用植物中探索具有降糖活性的生物活性化合物，特别是植物化学物，成为研究热点。肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）与T2DM的发生发展密切相关，并能通过调节PI3K/AKT等关键细胞内信号通路影响肝脏炎症和糖原合成。野生樱桃李富含多酚类化合物。本研究旨在基于肠-肝轴，探究野生樱桃李多酚提取物（WPPE）对T2DM小鼠的体内降糖作用及其潜在机制。
WPPE改善T2DM小鼠糖脂代谢紊乱
动物实验表明，WPPE干预能显著降低T2DM小鼠的空腹血糖、糖化血清蛋白（GSP）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）显示，WPPE改善了小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，降低了胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。同时，WPPE还能调节血脂，降低血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。这些结果证明WPPE可维持T2DM小鼠的葡萄糖和脂质稳态。
WPPE缓解T2DM引起的肝脏氧化应激和炎症
T2DM导致了小鼠肝损伤，表现为血清碱性磷酸酶（AKP）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高，肝脏组织出现脂滴空泡和炎症病变。WPPE治疗逆转了这些酶水平的升高，并改善了肝脏的脂肪变性和炎症细胞浸润。在氧化应激方面，WPPE提高了肝脏超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性，降低了丙二醛（MDA）含量。在炎症方面，WPPE降低了促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的水平，同时提高了抗炎细胞因子白介素-4（IL-4）的水平。这表明WPPE可通过增强抗氧化酶活性和减轻炎症来缓解T2DM引起的肝损伤。
WPPE对肝脏信号通路关键靶点基因的影响
肝脏转录组学分析发现，WPPE处理逆转了T2DM引起的部分肝脏转录组谱紊乱，并筛选出10个关键差异表达基因（DEGs）。京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析表明，胰岛素信号通路是WPPE调节的关键通路之一。RT-qPCR验证结果显示，WPPE显著上调了肝脏中磷酸肌醇3-激酶（Pi3k）、蛋白激酶B（Akt）、TBC1D4（Tbc1d4）、葡萄糖转运蛋白2（Glut2）和葡萄糖激酶（Gck）的基因表达。这些基因均属于胰岛素信号通路，特别是PI3K/AKT通路及其下游靶点。该通路在维持葡萄糖稳态、减少肝脏葡萄糖生成和增强糖原储存中起核心作用。因此，WPPE可能通过调控PI3K/AKT/TBC1D4通路中的关键基因来改善T2DM引起的葡萄糖代谢紊乱。
WPPE改善T2DM小鼠肠道菌群失调
通过16S rRNA测序分析肠道菌群发现，T2DM破坏了肠道菌群的平衡，而WPPE处理逆转了这种失调。WPPE提高了肠道菌群的香农指数，增加了菌群多样性。在门水平上，WPPE增加了拟杆菌门（Bacteroidota）的相对丰度，降低了厚壁菌门与拟杆菌门的比值（F/B）。在属水平上，WPPE显著增加了与改善糖代谢和炎症相关的有益菌，如Muribaculaceae、毛螺菌科（Lachnospiraceae）、Odoribacter和Mucispirillum的相对丰度；同时降低了与T2DM相关的Romboutsia和梭菌属（Clostridium）的相对丰度。相关性分析显示，Muribaculaceae和Odoribacter等菌属与肝脏氧化应激和炎症指标密切相关，表明它们可能是预防T2DM的关键靶点。
WPPE改变T2DM小鼠体内短链脂肪酸（SCFAs）水平
SCFAs是肠道菌群发酵产生的有益代谢物。研究发现，T2DM降低了小鼠粪便中SCFAs的水平，而WPPE干预显著提高了丙酸、丁酸、乙酸、异丁酸、戊酸和异戊酸等多种SCFAs的含量。其中，丙酸和丁酸水平的升高尤为显著。已有研究证明，SCFAs（如丙酸和丁酸）可以改善葡萄糖耐受性、抑制肝脏糖异生、调节PI3K/Akt信号通路并促进葡萄糖摄取。本研究中，丁酸和丙酸与Glut2和Tbc1d4的表达呈正相关，提示WPPE通过促进有益菌增长来增加SCFAs产量，进而可能影响肝脏糖代谢通路。
讨论与作用机制整合
综合各项结果，WPPE对T2DM的改善作用涉及多靶点、多通路的协同。其核心机制可概括为：WPPE干预调节了肠道菌群组成，增加了Muribaculaceae、Odoribacter等有益菌的丰度，并促进了SCFAs（尤其是丙酸和丁酸）的生成。这些SCFAs被吸收后进入肝脏，可能通过激活肝脏PI3K/AKT/TBC1D4信号通路，上调Pi3k、Akt、Tbc1d4、Glut2和Gck等关键基因的表达，从而增强肝糖原合成和葡萄糖转运，最终实现降低血糖、改善胰岛素抵抗、减轻肝脏氧化应激和炎症的综合效果。Spearman相关性分析也证实了肠道菌群、SCFAs、肝脏关键基因与各项生理生化指标之间存在显著关联，构成了一个基于肠-肝轴的完整调控网络。
结论
本研究揭示了WPPE对T2DM小鼠的降糖作用及其机制。WPPE能有效降低血糖，改善葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗，缓解肝脏氧化应激和炎症损伤。其作用机制与调节肠道菌群平衡、增加SCFAs产生，并进而激活肝脏PI3K/AKT/TBC1D4信号通路密切相关。该研究为野生樱桃李多酚作为T2DM膳食干预的潜在候选物提供了新的科学依据。未来研究可通过粪便移植和基因敲除实验进一步验证特定菌群和基因的关键作用，并分离鉴定WPPE中起效的具体单体酚类物质。
