《PEDIATRIC DIABETES》：Is the Current Screening Availability for Early Stages of Type 1 Diabetes in Germany Related to the Population-Based Frequency of Diabetic Ketoacidosis at Clinical Manifestation in Children and Adolescents
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本文基于德国糖尿病随访登记（DPV）数据，探讨了区域性1型糖尿病（T1D）早期筛查项目（Fr1da研究）对降低儿童青少年临床发病期糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生率的影响。研究发现，截至2023年，当前筛查覆盖率尚未在人群层面显著降低DKA发生率，但在筛查覆盖可能性最高的亚组（巴伐利亚州2020–2023年发病的1.75–10.99岁儿童）中DKA风险显著降低（RR=0.88）。研究强调提高筛查覆盖率与结合多策略干预对预防DKA的重要性。
摘要
本研究基于德国多中心糖尿病患者随访登记（DPV）数据，旨在评估当前区域性1型糖尿病（T1D）早期筛查项目（Fr1da研究）是否与儿童和青少年T1D临床发病时糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生率的降低相关。研究纳入2015年至2023年期间在德国新诊断为T1D的24,408名0.5至<15岁儿童，根据其居住地邮政编码将其分配至有或无Fr1da筛查项目的联邦州（FS）。采用逻辑回归模型计算DKA发生的相对风险（RR）及95%置信区间。
结果显示，总体人群中，有筛查项目的FS与无筛查项目的FS相比，DKA风险无显著降低（RR: 0.96, p = 0.393）。然而，在筛查可能性最高的亚组（年龄1.75–10.99岁、2020–2023年间在巴伐利亚州发病）中，DKA风险显著降低（RR: 0.88, p = 0.012）。DKA最重要的预测因素是发病年龄<3岁（RR: 1.83, p < 0.001）。其他显著预测因素包括移民背景、农村地区居住以及COVID-19大流行期间的发病年份。
结论指出，截至2023年，德国当前区域性的T1D早期筛查研究尚未在人群层面显著降低DKA发生率，但亚组分析表明其具有潜在益处。未来若显著提高筛查覆盖率，并结合针对高风险群体（如低龄儿童、移民群体）的干预措施，筛查可能成为降低DKA发生率的有效工具。
1. 引言
糖尿病酮症酸中毒（DKA）是1型糖尿病（T1D）临床发病时常见且严重的并发症。在德国，约四分之一的18岁以下儿童在T1D发病时患有DKA，且发病率呈上升趋势。DKA高发的重要原因之一是糖尿病典型症状识别延迟或误诊。
为降低儿童T1D发病时的DKA发生率，一项重要尝试是开展T1D早期筛查，以提高儿童及其家长的意识，并在疾病临床发病时尽早启动胰岛素治疗。德国赫尔穆茨·慕尼黑中心糖尿病研究所自2015年起开展Fr1da研究，提供基于自身抗体的T1D早期筛查。该研究最初在巴伐利亚州慕尼黑启动，后扩展至下萨克森州、汉堡州和萨克森州。据报道，参与Fr1da研究并在后期发展为临床T1D（3期）的儿童DKA比例极低（2.5%），但其对整体儿童人群的影响尚不明确。
此外，各联邦州的儿科医生参与度、其他筛查项目（如基于遗传风险的新生儿筛查Freder1k研究）以及公众宣传活动等因素可能相互影响，使得评估单一筛查项目的人群层面效果变得复杂。本研究旨在利用全国性糖尿病登记数据，评估Fr1da筛查研究是否与德国儿童人群T1D发病时DKA发生率的降低相关。
2. 材料与方法
2.1. 数据收集
本研究数据来源于前瞻性、多中心糖尿病患者随访登记（DPV）。该登记系统自1995年开始运行，覆盖德国、奥地利、瑞士和卢森堡500多家中心，估计对德国儿童和青少年糖尿病患者的覆盖率>90%。
2.2. 设计与参与者
研究纳入2015年至2023年期间在DPV登记的新诊断T1D的德国儿童和青少年，发病年龄<15岁。根据居住地邮政编码将个体分配至联邦州。将实施Fr1da筛查研究的州（巴伐利亚、萨克森、下萨克森、汉堡）视为“有筛查”FS，其余12个FS视为“无筛查”FS。为进行敏感性分析，亦将巴伐利亚州单独视为“有筛查”FS进行分析。
2.3. 数据管理与变量定义
DKA定义为诊断后10天内测量的pH值<7.3和/或碳酸氢盐水平<15 mmol/L。移民背景定义为儿童或其父母至少一方在德国境外出生。根据人口密度将居住地城市化程度分为“城市”、“郊区”和“农村”地区。医师密度基于2022年联邦统计局和德国医学协会的数据。
2.4. 统计分析
采用逻辑回归模型分析人口统计学和结构特征与DKA比例的关联。计算各预测因素的DKA相对风险（RR）。此外，按性别、发病年龄、移民背景、诊断年份和城市化程度进行亚组分析。还特别分析了筛查可能性最高的亚组（巴伐利亚州2020–2023年发病的1.75–10.99岁儿童）。
3. 结果
共24,408名儿童和青少年符合纳入标准。中位发病年龄为8.8岁，54.3%为男性，26.3%有移民背景。总体DKA发生率为29.1%。各FS未经调整的DKA比例约为30%，图林根州最低（24.1%），萨克森-安哈尔特州最高（35.9%）。
多变量分析显示，发病年龄<3岁是DKA最强的预测因素（RR: 1.83）。2020–2021年（RR: 1.54）和2022–2023年（RR: 1.49）发病、移民背景（RR: 1.28）以及居住在农村地区（RR: 1.09）也与较高的DKA风险显著相关。总体而言，有筛查FS与无筛查FS的DKA风险无显著差异（RR: 0.96, p = 0.393）。亚组分析也未发现显著关联。
敏感性分析（仅将巴伐利亚州视为有筛查FS）结果相似。然而，在筛查可能性最高的亚组（巴伐利亚州2020–2023年发病的1.75–10.99岁儿童）中，与无筛查FS的同龄儿童相比，DKA风险显著降低（RR: 0.88, p = 0.012）。而同一亚组在2015–2019年发病的儿童中未观察到显著差异。
4. 讨论
本研究证实，在德国，2015年至2023年期间<15岁儿童T1D发病时的DKA发生率在最低龄儿童（<3岁）、COVID-19大流行期间、有移民背景的儿童以及农村地区儿童中最高。目前，在德国提供T1D早期筛查研究的FS与人群层面DKA比例的降低之间未发现明确的关联。
尽管有证据表明，参与Fr1da筛查研究的家庭其儿童发生DKA的风险较低，但评估其对德国整体儿童人群的影响仍具挑战性。本研究在筛查可能性最高的特定亚组中观察到的DKA风险显著降低表明，T1D早期筛查有可能降低DKA发生率，但要在人群层面显现效果，需要大幅扩大筛查范围。
研究指出，实现人群层面DKA发生率的显著降低需要极高的筛查覆盖率。基于假设计算，要实现DKA发生率相对降低10%，需要在大约11年内对约288万名儿童进行筛查（假设年筛查率20%）。目前以自愿参与为基础的研究模式，加上儿科医生的工作负担，难以实现高覆盖率。此外，可能存在参与者的选择偏倚，但数据显示Fr1da参与者在城乡分布和收入水平方面与DPV总体队列相似。
一个重要发现是，3岁以下婴儿发生DKA的风险最高，而血清转化为多种胰岛自身抗体的平均年龄为2-3岁。这表明，尽管筛查有益，但仅靠抗体筛查可能无法充分保护最易发生DKA的低龄儿童。结合新生儿遗传风险筛查（如Freder1k研究）和后续抗体筛查（如Fr1da研究）可能是一个有前景的方法。
其他因素，如移民背景相关的语言和文化障碍、农村地区医疗资源可及性、社会经济剥夺等，也被确认与DKA风险增加相关。COVID-19大流行也显著增加了DKA发生率。这些因素在与筛查项目互动时需综合考虑。
5. 优势与局限性
本研究的优势在于基于德国大量的T1D儿童发病数据。主要局限性在于无法获得个体水平的筛查参与信息，且筛查项目并非在所有参与FS同时启动。此外，德国还存在其他筛查和预防倡议（如Freder1k研究、斯图加特公众意识活动），这些因素可能相互影响，使得孤立评估Fr1da研究的效果复杂化。
6. 结论
截至2023年，本研究未发现T1D筛查与人群层面DKA风险降低存在明确关联的证据。但在筛查可能性最高的巴伐利亚州儿童亚组中，DKA相对风险显著降低。T1D早期筛查可作为预防发病时DKA的有效工具，但需要付出巨大努力以提高覆盖率，才能在人群层面产生显著影响。这很可能需要通过标准化的、向所有家庭常规提供的全国性筛查项目来实现。此外，仅靠抗体筛查不足以识别和保护DKA风险最高的低龄儿童。需要实施辅助策略，并考虑筛查可能带来的心理影响、成本效益以及筛查和随访高危儿童所需的医疗资源。
