《Neoplasia》：Tamoxifen promotes metastasis of breast cancer via reshaping lipid-driven fibrotic microenvironments in the lung
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本研究针对ER阳性乳腺癌患者长期使用他莫昔芬后仍面临高转移风险的临床困境，首次揭示该药物通过诱导肺内脂质蓄积和PRG4+巨噬细胞扩增，激活TGFβ信号通路促进纤维化微环境形成，进而加速肺转移进程。研究者采用FASN抑制剂C75成功逆转该过程，为靶向脂质代谢防治乳腺癌转移提供了新策略。
雌激素受体（ER）阳性乳腺癌占所有乳腺癌病例的70%，虽然内分泌治疗药物他莫昔芬能有效控制原发性肿瘤，但患者在接受治疗后20年内仍有30%的几率发生远处转移，其中90%的转移患者最终死亡。这一严峻的临床现实提示，除了肿瘤细胞自身特性外，长期药物治疗可能对转移靶器官微环境产生深远影响。
在《Neoplasia》最新发表的研究中，首尔国立大学药学院的Seung-Su Kim、Seungchan An、Mi-Ock Lee等研究人员通过系统研究，揭示了他莫昔芬促进乳腺癌肺转移的新机制。该研究首次发现长期他莫昔芬治疗会在肺组织内诱导脂质代谢紊乱和纤维化微环境重塑，为理解乳腺癌晚期复发提供了全新视角。
研究人员主要采用PyMT自发乳腺癌模型和4T1同种移植模型，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术解析肺组织细胞图谱，结合免疫荧光、流式细胞术等分子生物学方法验证细胞互作机制，并利用脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂C75进行干预验证。
研究结果一：他莫昔芬治疗增加乳腺癌小鼠肺转移灶数量
在PyMT模型中，他莫昔芬虽然抑制了原发性肿瘤生长，却显著增加了肺转移灶的数量和发生率。在ER阴性的4T1移植模型中，他莫昔芬同样促进了肺转移，表明该效应不依赖于肿瘤细胞的ER表达状态。
研究结果二：他莫昔芬诱导乳腺癌小鼠肺纤维化和脂质蓄积
Masson三色染色显示他莫昔芬处理组小鼠肺组织胶原沉积显著增加，气道壁增厚，α-SMA（α-平滑肌肌动蛋白）、胶原蛋白I、TGFβ1和TGFβ2等纤维化相关蛋白表达上调。同时，肺组织内中性脂质、甘油三酯和磷脂水平明显升高，脂质合成、储存和分解相关基因表达异常。免疫荧光证实脂质主要蓄积在肺泡II型上皮细胞（SFTPC+）和巨噬细胞（F4/80+）中。
研究结果三：他莫昔芬增加肺间质中成纤维细胞激活型巨噬细胞数量
单细胞转录组分析发现，他莫昔芬处理显著扩大了间质巨噬细胞IM2亚群（特征性表达Prg4、Fn1、Timd4）。该亚群高表达脂质代谢相关基因，并通过TGFβ信号通路与成纤维细胞发生强烈相互作用。CellChat细胞通讯分析显示TGFβ信号通路的通讯概率在IM2巨噬细胞与成纤维细胞之间显著增强。
研究结果四：他莫昔芬增加肺间质中PRG4+巨噬细胞
免疫荧光和流式细胞术验证了他莫昔芬处理组肺组织中F4/80+PRG4+双阳性巨噬细胞数量增加约2倍，这些细胞同时呈现脂质蓄积（Nile Red+）特征，并高表达Tgfβ1和Tgfβ2 mRNA。
研究结果五：FASN抑制剂C75减轻他莫昔芬诱导的肺纤维化和乳腺癌转移
C75处理显著降低了他莫昔芬处理组小鼠肺内脂质蓄积、胶原沉积和PRG4+巨噬细胞数量，同时肺转移灶明显减少，而原发性肿瘤体积未受影响。
研究结论与讨论部分强调，长期他莫昔芬治疗通过扰乱肺内脂质稳态，诱导PRG4+巨噬细胞扩增和TGFβ信号通路激活，重塑肺纤维化微环境，从而促进乳腺癌细胞转移定植。该研究首次揭示了他莫昔芬在转移靶器官微环境重塑中的副作用，并证实靶向脂质代谢通路（如使用FASN抑制剂）可能成为预防ER阳性乳腺癌转移的新策略。这一发现不仅解释了临床观察到的他莫昔芬治疗患者晚期转移现象，也为联合脂质代谢干预与内分泌治疗提供了理论依据。
