《Neurobiology of Disease》：Glymphatic dysfunction in trigeminal neuralgia: A multimodal MRI study
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传统上，三叉神经痛（TN）的病理机制主要归因于周围神经血管压迫，但最新证据提示中枢机制可能也参与其中。本文推荐的研究首次利用多模态磁共振成像（包括DTI-ALPS、FWF、PVS和CP体积分析）系统评估了TN患者的类淋巴系统功能。研究发现，与健康对照相比，TN患者表现出DTI-ALPS指数降低和FWF值升高，提示其存在选择性的类淋巴功能受损，且这种功能障碍与年龄增长相关，但与疼痛强度和病程无关。该研究挑战了传统的TN神经影像学范式，揭示了一个先前未被充分认识的中枢机制，为理解TN病理生理学和开发新治疗策略提供了新视角。
脸上突如其来的剧痛，像电击、像刀割，持续数秒到数分钟，这就是三叉神经痛（Trigeminal Neuralgia, TN）——一种被称为“天下第一痛”的顽固性神经病理性疼痛。对于许多患者而言，这种疼痛严重影响了他们的生活质量。传统的观点认为，这种疼痛的根源在于三叉神经根入脑干区遭受了血管的压迫，即神经血管压迫（Neurovascular Compression, NVC）。基于此，药物治疗、射频消融乃至开颅微血管减压术成为主要治疗手段。然而，现实是残酷的：大约有30%的患者对现有疗法反应不佳，疼痛依旧。这个巨大的治疗缺口如同一声警钟，催促着科学家们去探寻TN背后更深层、更复杂的病理生理机制。
近年来，脑科学领域的一个明星系统——类淋巴系统（Glymphatic System）——进入了研究者的视野。这个高效的大脑“排污系统”，负责脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）与组织间液（Interstitial Fluid, ISF）的交换，清除大脑代谢废物，维持内环境稳定。它的功能高度依赖于星形胶质细胞终足上的水通道蛋白-4（Aquaporin-4, AQP4）。越来越多的证据表明，类淋巴系统功能障碍与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经系统疾病密切相关。那么，在TN中，是否也存在类淋巴系统的紊乱？这种中枢性的“排污不畅”，是否会加剧或维持疼痛状态？这是悬而未决的关键科学问题。
此前的研究已经在TN患者的三叉神经核团中观察到了星形胶质细胞的激活和神经炎症，这些都可能干扰依赖于AQP4的类淋巴清除过程。然而，关于TN患者体内类淋巴功能的直接影像学证据一直缺失。为此，一项发表在《Neurobiology of Disease》上的研究应运而生。这项研究旨在利用先进的多模态磁共振成像技术，首次全面评估TN患者的类淋巴系统功能，探索其是否构成了TN病理生理学中的一个新的中枢机制。
为了回答这个问题，研究人员开展了一项横断面研究。他们从OpenNeuro数据库中获取了原始数据，经过严格的筛选，纳入了71名经典TN患者和52名年龄匹配的健康对照者。所有参与者都接受了全面的多模态磁共振成像评估，研究人员采用了四项互补的定量指标来综合评价大脑类淋巴系统功能：
- 1.
沿血管周围空间的扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging along the Perivascular Spaces, DTI-ALPS）指数：用于测量血管周围网络内液体运动的效率。
- 2.
自由水分数（Free Water Fraction, FWF）图谱：用于估计脑实质中的细胞外水含量，提示组织间液参与废物交换的情况。
- 3.
血管周围间隙（Perivascular Space, PVS）负荷量化：通过深度学习分割模型自动识别并计算PVS的体积分数，作为CSF流入的间接标志物。
- 4.
脉络丛（Choroid Plexus, CP）体积分析：利用深度学习分割方法自动描绘脉络丛体积，这个高度血管化的脑室内结构负责CSF的产生，其形态改变被认为是类淋巴系统功能障碍的标志。
通过整合这些成像生物标志物，研究人员得以全面表征可能与TN病理相关的CSF产生和清除通路。
研究结果揭示了TN患者存在独特而选择性的类淋巴功能障碍模式：
在DTI-ALPS指数方面，TN患者表现出显著降低。具体来说，与健康对照相比，患者在全脑、右侧大脑半球（经FDR校正后p=0.027）以及左侧大脑半球（趋势性降低）的DTI-ALPS指数均有所下降。有趣的是，在TN患者内部，疼痛患侧与对侧大脑半球的DTI-ALPS指数没有差异，这提示类淋巴功能障碍可能是一种双侧的、系统层面的现象，而非慢性伤害性输入导致的局部后果。此外，在TN患者中，存在NVC的患者其DTI-ALPS值略低于无NVC的患者，接近统计学显著性，这暗示外周压迫和中枢机制可能共同作用。
在自由水分数方面，TN患者的FWF值显著高于健康对照。这表明TN患者大脑细胞外间隙的水含量或周转发生了改变，进一步证实了液体稳态受损。
然而，在结构性指标上，TN患者与健康对照之间并未发现显著差异。无论是PVS的总体积、簇数量、PVS/白质（White Matter, WM）比值，还是脉络丛的总体积及经全脑体积（Total Intracranial Volume, TIV）标准化后的比值，两组间均无统计学差异。这说明，在TN中，类淋巴系统的功能障碍主要表现为“功能性”的液体动力学异常，而非“结构性”的管道扩张或生产器官萎缩。
相关性分析揭示了年龄与类淋巴指标之间有趣的关系。在TN患者中，DTI-ALPS指数与年龄呈弱负相关，而FWF、CP体积及CP/TIV比值均与年龄呈中度至强正相关。相比之下，在健康对照中，仅FWF与年龄呈正相关，DTI-ALPS指数则相对稳定。这种差异模式提示，TN可能加速了大脑液体稳态中与年龄相关的变化，慢性疼痛相关的神经炎症和稳态失调可能优先损害了动态的类淋巴清除功能。
值得注意的是，研究中并未发现任何类淋巴成像标志物与疼痛强度（VAS评分）或疾病病程存在显著相关性。这表明，类淋巴功能障碍在TN中可能是一种特质样的病理特征，而非直接反映症状严重程度或慢性性的指标。
讨论与结论部分强调了这项研究的突破性意义。 本研究首次提供了TN患者血管周围流体动力学改变的直接体内影像学证据，其特征是DTI-ALPS指数降低和FWF升高。这一发现至关重要，因为它揭示了在缺乏明显血管周围结构异常（PVS、CP体积正常）的情况下，TN与类淋巴系统的功能损伤相关。这种功能与结构测量之间的分离，挑战了TN传统的神经影像学范式，并突显了一个先前未被充分认识的中枢机制。
研究结果将类淋巴功能障碍确立为TN中一个潜在的中枢机制，与传统的周围神经血管病理模型形成了互补。其病理生理学联系可能是多方面的：首先，类淋巴清除功能受损可能导致致痛物质（如促炎细胞因子、降钙素基因相关肽等）在大脑疼痛处理区域积聚，从而维持神经元敏化。其次，三叉神经中枢内的神经炎症可能影响星形胶质细胞功能和AQP4的极性，进而损害类淋巴功能，形成一个自我延续的恶性循环。
这些发现为TN的治疗管理策略带来了新的启示。如果类淋巴功能障碍确实参与了TN的病理生理过程，那么针对液体动力学的治疗方法，如睡眠优化、体位干预或增强AQP4功能的药物，可能为难治性TN病例提供全新的治疗途径。
当然，研究也存在一些局限性，例如DTI-ALPS技术对操作要求高、测量局限于侧脑室区域、药物（如卡马西平）的潜在混淆效应以及横断面设计无法推断因果关系等。未来的研究需要更大规模、纵向的设计，并探索更先进的成像技术（如AQP4正电子发射断层扫描）来弥合结构与功能之间的鸿沟。
综上所述，这项研究为TN的病理生理学理解增添了一个全新的维度——中枢类淋巴系统功能障碍。它不仅解释了部分患者对传统疗法反应不佳的原因，也为开发针对脑内“清洁系统”的新型疗法奠定了理论基础，为最终攻克“天下第一痛”带来了新的希望。
