《Physiological Reports》：Heart rate variability changes in adolescents following surgical correction of aortic coarctation: Persistent autonomic alterations
1 引言
心率变异性（HRV）是评估自主神经系统功能与心血管适应性的非侵入性敏感指标，其降低常见于多种心血管及心理疾病。时间域与频域分析是评估自主神经调节的标准工具，而非线性方法则为心脏节律调控的复杂性和组织性提供了补充信息。
主动脉缩窄（CoA）占先天性心脏缺陷的5%–8%，会导致显著的血流动力学紊乱，需要进行早期手术修复。尽管解剖学上已成功修复，但患有修复后CoA的青少年和成人仍可能持续表现出主动脉僵硬度增加、残余高血压或压力反射控制改变。鉴于心血管结构、血流动力学和自主神经调节之间的密切相互作用，HRV已成为评估CoA修复后长期生理后果的重要工具。
然而，现有的研究关于术后自主神经功能的结果并不一致。部分报告称修复后的CoA患儿HRV降低且压力反射敏感性受损，而另一些研究则描述了早期手术后数年自主神经功能的部分或完全正常化。这些差异可能反映了患者年龄、修复时机、术后时长以及分析方法的差异。更重要的是，大多数先前的研究主要依赖于传统的HRV指标，而能够捕捉细微调控紊乱的非线性指标在这一人群中却很少被研究，尽管其在生理和临床环境中的相关性日益增长。
青春期是一个自主神经调节快速成熟的发育阶段，是检测可能在此前人生阶段并不明显的持续性异常的关键时期。此外，自主神经功能改变与心理健康和神经认知结果相关，这对于先天性心脏病（CHD）人群尤为重要。
因此，本研究旨在通过一个包含时间域、频域和非线性HRV指标的综合分析方法，比较早期手术矫正CoA后处于长期术后阶段的青少年与健康同龄人的HRV。我们假设，尽管手术解剖修复成功，但CoA青少年仍会表现出自主神经心血管调节的持续性改变。
2 材料与方法
研究纳入了70名12-17岁的青少年。其中35名参与者曾因主动脉缩窄接受过根治性手术矫正，并处于长期术后阶段（CoA组），在俄罗斯莫斯科的A.N.巴库列夫心血管外科中心接受康复治疗。其余35名参与者是来自俄罗斯布良斯克市第一中学的健康青少年（正常组）。
CoA组中大多数儿童（71%）在1岁前接受了手术矫正。CoA组不包括确诊高血压或定期服用药物的患者，这一点已由心脏病专家确认。两组的统计学和人体测量学特征如表1和表2所示。两组在年龄、性别分布和人体测量学参数上匹配良好，未观察到CoA组与正常组之间存在统计学显著差异。
所有参与者在坐姿下接受了5分钟的心电图（ECG）和呼吸图记录以评估HRV。心电图信号通过置于手腕的单导联配置获取。同时使用呼吸腹带传感器记录呼吸活动。
所有记录均在标准化条件下进行，以最大限度地减少环境和生理变异。每个参与者被舒适地安置在有靠背的椅子上，房间安静，温度受控（22°C–24°C），外部刺激最小。在记录开始前，有5分钟的适应期以使心率、血压和自主呼吸稳定。
参与者被要求在评估前至少2小时内避免剧烈体力活动、咖啡因和情绪应激。所有测量在09:00至12:00之间进行，以减少昼夜节律对HRV的影响。
在ECG和呼吸图记录期间，要求参与者静坐，双手放在大腿上，自主呼吸不说话，并避免任何可能引入伪影或影响自主神经张力的动作。对于健康对照组，记录在学校专门的医疗室进行，遵循与临床环境相同的环境和程序标准。
为确保数据质量，对记录进行目视检查，查看伪影、心律失常以及心率进行性下降或非平稳行为的迹象。根据Kubios HRV Standard 3.5.0软件的分析建议，排除显示心率单调减慢或非平稳行为的轨迹。
RR间期从ECG信号中提取，并使用同一软件进行分析，以通过三种分析方法计算HRV指标：时间域、频域（频谱）和非线性分析。所计算的HRV指标列表如表3所示。
在获取ECG的同时，使用胸带传感器记录呼吸频率，以评估5分钟静息测量期间的自发呼吸。未使用节律性呼吸。从呼吸波形中提取呼吸频率（每分钟呼吸次数）并进行分析，以考虑其对高频HRV成分的潜在影响。
为评估频域HRV指标的组间差异是否受呼吸频率影响，我们进行了协方差分析（ANCOVA），以组别（CoA vs. 正常）为固定因子，呼吸频率（呼吸次数/分钟）为协变量。呼吸活动对其最强的影响表现在由迷走神经介导的短期变异性和高频频谱成分上；因此，对呼吸影响的评估集中在HF、LF/HF、SDNN和RMSSD上，并为它们分别构建了ANCOVA模型。非线性指标和长程变异性指数并非主要由瞬时呼吸模式驱动，因此无需对呼吸频率进行调整。
由于数据并非所有参数都符合正态分布（Kolmogorov–Smirnov检验），因此使用非参数Mann–Whitney U检验比较CoA组和对照组之间的HRV指标。数据以中位数[第25-75四分位数]表示。所有统计分析均使用Statistica 12软件进行。p值<0.05被认为具有统计学显著性。
本研究完全按照《赫尔辛基宣言》（1975年，2008年修订，2024年针对2025年之前开始的研究进行了更新）进行，并获得了P.K.阿诺欣正常生理学研究所伦理委员会的批准。
在参与之前，所有青少年的父母（法定代理人）收到了关于研究目标、程序、潜在益处和可能风险的书面和口头解释。该研究仅涉及非侵入性、最小风险的程序（5分钟静息ECG和呼吸图），父母被告知参与不会影响医疗护理或学校活动。只有在确保完全理解后，父母才为其子女的参与以及将匿名数据用于研究和发表提供书面知情同意。
尽管参与者未达到法定同意年龄，但所有青少年（12-17岁）都能够理解研究的程序和目标，并且每个人在参与前都提供了书面同意。研究团队确认青少年理解参与是自愿的，他们可以随时退出而不会产生任何后果。
根据《赫尔辛基宣言》，在法律上没有能力提供知情同意的个体被认为是特别脆弱的，只有在研究涉及最小风险和负担或有望提供个人益处时才可被纳入。本研究的两组均满足这两个标准：CoA组参与者仅接受非侵入性ECG和呼吸图记录，这是其常规心脏病学随访的一部分，因此除了标准护理外没有额外负担；正常组参与同样仅涉及在学校安静房间进行的最小风险、非侵入性ECG和呼吸图记录。未施用任何药物，也未使用除标准非侵入性评估之外的干预措施、压力测试或程序。所有数据在分析前均已匿名化。
3 结果
对修复后CoA青少年与健康对照者的HRV参数进行了比较。结果总结于表4。
如表4所示，CoA组表现出明显降低的整体心率变异性，与对照组相比，SDNN、RMSSD和pNN50值显著降低，表明副交感神经调节减弱。平均RR间期和心率在组间无显著差异。在频域，CoA组的总频谱功率显著较低，而VLF成分的相对贡献显著较高。在LF或HF成分或LF/HF比值上未发现显著差异，尽管后者在修复后的CoA青少年中显示出更高的趋势。
由于组间呼吸频率存在显著差异（p<0.001），我们进行了ANCOVA以确定HRV指标的组间差异是否受呼吸频率影响。以呼吸频率为协变量，组别（CoA vs. 对照）为固定因子。在频域，呼吸频率对于HF功率或LF/HF比值并非显著的协变量。调整呼吸频率后，HF功率在组间仍无差异。相比之下，调整后LF/HF显示出显著的组间差异，反映了在考虑了与呼吸频率相关的变异性后，组间存在更清晰的分离。
在时间域，调整呼吸频率后，CoA组的SDNN和RMSSD仍显著较低。呼吸频率对SDNN不是显著的协变量，仅与RMSSD表现出微弱的负相关。
非线性指标进一步突出了心脏节律组织的差异。由Poincaré图参数代表的HRV的短期（SD1）和长期（SD2）成分在CoA组均显著较低。SD2/SD1比值在组间无显著差异。
图1展示了健康青少年（a）和CoA青少年（b）的代表性Poincaré图。这些图直观地展示了CoA组降低的SD1和SD2值，反映了逐搏变异性的降低。尽管这些个体示例中的平均心率相当（CoA青少年80 bpm vs. 健康青少年77 bpm），但CoA患者显示出一个更紧凑、集中的点分布模式，表明短期和长期成分的整体变异性降低。
对分形标度特性的比较显示了短程和长程动力学的不同模式。短期指数（DFA Alpha 1）在组间无差异。相比之下，长期指数（DFA Alpha 2）在修复后的CoA青少年中更高。鉴于已知从短时ECG记录推导出的DFA Alpha 2可靠性较低，应谨慎解释这种差异，它可能反映了方法学而非生理学因素。基于熵的指标（ApEn和SampEn）也未显示组间差异。
4 讨论
先天性心脏病手术后长期阶段的儿童需接受心脏病专家和康复专家的全面检查，包括心电图监测。然而，医学专家通常从临床角度评估这些发现，侧重于心血管异常，对这些患者功能状态的自主神经和中枢神经系统调节影响的关注较少。包括使用生物反馈训练（含心肺和HRV-BFB方案）进行功能状态矫正在内的心理康复元素，正越来越多地被纳入先天性心脏病（CHD）患者的康复计划。因此，有必要研究这些儿童的心率变异性和自主神经调节过程，以制定有效、安全和个体化的康复方案。
我们的研究证明了在儿童早期接受主动脉缩窄修复手术的青少年与健康同龄人在心脏自主神经调节方面存在显著差异。一方面，这些差异与有重大心血管干预史的患者的预期相符。另一方面，文献中关于此类患者长期自主神经调节的证据相互矛盾，一些研究报告了持续的血流动力学和心率调节障碍，而另一些研究报告了早期手术后数年的部分或完全正常化。
Kenny等人（2009年）的研究表明，通过无创方法测量的早期矫正CoA患者的自主神经功能指标，在手术后5年基于压力反射敏感性评估实现了正常化。这些结果与动物模型数据一致，显示狗在CoA矫正后压力反射敏感性正常化。然而，我们的发现表明，基于HRV参数，在长期术后阶段的青少年中，心脏自主神经调节存在持续性改变。
我们的分析揭示了健康青少年与CHD患者在三种心率分析类型上均存在差异，其中时间域参数的差异最为显著。SDNN反映了观察期内影响变异性的所有振荡成分的总HRV，在CoA组显著较低。这种降低可能表明这些患者心血管系统的适应能力较低，并可能与残余血流动力学障碍或手术干预后自主神经心脏控制的改变有关。
RMSSD是短期HRV的指标，主要反映副交感神经活动，在CoA组中也降低了，表明迷走神经对心率的控制长期减弱。同样，CoA组较低的pNN50值证实了长期术后阶段迷走神经控制的减弱。
由于呼吸频率影响高频HRV成分且在组间存在差异，因此使用ANCOVA来评估呼吸是否解释了观察到的自主神经差异。调整后，HF功率在组间仍可比，而LF/HF比值出现了显著差异，表明在未经调整的分析中，与呼吸相关的变异性部分掩盖了这一效应。相比之下，时间域指标（SDNN和RMSSD）在调整后仍明显低于CoA组，呼吸频率对这些指标没有显著影响。这些结果表明，降低的时间域HRV指标主要反映了内在的自主神经改变，而非呼吸模式的差异。
心率频谱分析显示，组间仅在全频谱功率和VLF功率上存在显著差异。CoA组较低的总功率反映了心率调节影响的总活性降低，可能表明心血管系统适应潜力的长期下降。
心率频谱的VLF成分可能反映各种心外调节影响，包括更高级脑区以及激素/代谢过程。有趣的是，与对照组相比，CoA组的VLF值显著更高。这一发现可能反映了这些青少年自主神经调节的附加适应性机制（神经和激素）的激活。先前的研究已证明VLF功率与认知负荷之间的关系。值得注意的是，CHD研究中常用的其他频谱指标（LF、HF和LF/HF比值）在我们的比较组中未显示显著差异。这突显了采用包含非线性方法的HRV综合分析的重要性。
非线性指标虽然在临床研究中很少使用，但在比较CHD青少年与健康对照者的静息态ECG时被证明具有高度信息性。心脏调节系统中显著的非线性特性决定了心率的混沌性质，其中每个后续的RR间期都与其他间期不同且是唯一的。
在我们的研究中，CoA组的两个Poincaré图参数（SD1和SD2）均显著低于对照组。SD1反映了主要与呼吸性窦性心律不齐和副交感神经活动相关的短期变异性，而SD2反映了更多受交感神经系统影响的长期变异性。这两个参数的降低表明影响快速迷走神经反应和较慢交感神经影响的自主神经心脏调节的综合改变。我们发现只有一份会议录涉及儿童（特别是婴儿）有无先天性心脏病的Poincaré图分析，但它并未直接涉及我们对修复后CoA青少年的发现。
先前在患有先天性心脏病的儿科人群中的研究普遍记录了长期术后阶段HRV降低和自主神经失调的迹象，并且非线性心率变异性分析已被提议作为检测此类改变的敏感工具。例如，法洛四联症或Fontan修复术后患有复杂CHD的儿童和青少年表现出与健康同龄人相比非线性HRV指标的显著变化，表明术后自主神经控制发生了改变。标准HRV测量也显示先天性心脏病手术后儿童与对照组相比HRV较低。这些改变通常被解释为与慢性交感神经优势及术后心脏调节机制的长期重塑相关的自主神经灵活性降低的指标。与这种既定模式相反，我们研究中的CoA青少年并未表现出某些非线性HRV指标的降低。DFA Alpha 1得以保留，DFA Alpha 2在CoA组中倾向于更高（尽管由于记录时长短仅为5分钟，应谨慎解释此指标），并且近似熵（ApEn）和样本熵（SampEn）均未显示显著的组间差异，CoA队列的中位数略高。
基于熵的指标通常被解释为心脏动力学不规则性、不可预测性和复杂性的标志。早期的工作表明，较高的ApEn和SampEn值反映了更多样化、更少刻板的生理模式。在此背景下，CoA修复后青少年熵值未降低且DFA Alpha 1得以保留，表明长期术后自主神经动力学可能并未遵循先前CHD研究中报告的复杂性降低的常规轨迹。相反，这些发现可能反映了青春期自主神经调节的重组或代偿性适应，导致了与预期基于缺陷的模式相异的非线性特征。
这种模式可以根据Alexandrov等人提出的概念框架来理解，即处于病理状态的个体会发展出适应新环境的新形式。在长期术后恢复期间，患有CHD的青少年获得了新的行为和生理策略，导致与环境的互动更加分化。这种适应性重组可能并非导致经典HRV文献所预期的简单的“复杂性丧失”，而是产生了替代性的、代偿性的复杂性模式。
我们的发现与当代理论观点一致，这些观点将生理和行为调节视为动态的、适应性的，并能够在慢性或发育改变的条件下进行重组。诸如稳态应变、神经内脏整合框架等模型强调生理信号（包括心率分形特性）的变异性反映了生物体发展灵活且分化调节策略的能力，而不仅仅是简单地回归规范模式。类似的原则也嵌入在分形和网络生理学中，其中复杂性被理解为一种涌现属性，可能根据健康或环境的长期改变所施加的适应性需求而增加、减少或转化。
这些理论观点得到了实证证据的进一步支持，这些证据表明包括先天性心脏病在内的慢性病症不仅可以促进非线性HRV组织的减少，还可以促进其定性转变。我们的结果，以保留的熵值指标、DFA Alpha 1和改变的DFA Alpha 2为特征，在主动脉缩窄手术矫正后长期术后阶段的青少年中，与这种对适应性重构的更广泛理解是一致的。这种综合视角为解释手术矫正CHD人群中非线性HRV特征作为青春期适应性生理重构指标提供了合理的框架。
5 局限性
本研究有几个局限性需要指出。首先，横断面设计限制了关于观察到的自主神经差异来源的因果推断。需要进行从早期术后阶段跟踪到青春期的纵向研究，以确定这些HRV改变是代表早期手术干预的持续性后果、随时间发展的适应性反应，还是与手术无关的个体差异。
其次，尽管根据心脏病专家的评估，修复后的CoA参与者在检查时未接受常规心血管药物治疗，但我们不能完全排除先前药物治疗或间歇性用药对自主神经调节的潜在影响。此外，生活方式因素，如习惯性身体活动、睡眠模式、饮食和心理社会压力，在本研究中未量化。已知这些变量会影响HRV，并可能导致临床组和对照组个体的差异。
第三，虽然记录了呼吸频率并在ANCOVA模型中进行了统计调整，但呼吸本身并未受控或未进行节律性引导。参与者自主呼吸，这意味着呼吸深度、模式以及胸腹贡献的变异性可能引入了残留方差，特别是在对呼吸力学敏感的指标中。因此，对呼吸频率的统计调整无法完全解释不受约束呼吸的生理效应。
第四，非线性指标DFA Alpha 2是从5分钟ECG片段推导出的。短期记录主要提供关于短程标度指数（Alpha 1）的可靠信息，而Alpha 2的估计通常需要更长的时间序列来捕捉真实的长程分形相关性。因此，此处报告的Alpha 2值应谨慎解释，因为它们可能未能完全反映心率动力学的长程分形组织。
综上所述，这些局限性表明应谨慎解释本研究的结果，并强调了未来需要进行纵向、多模态研究，包括控制呼吸参数评估、详细量化生活方式行为以及全面的临床病史。
6 结论
本研究证明，在主动脉缩窄成功解剖修复后的长期阶段，青少年表现出自主神经心血管调节的持续性改变。这些改变在降低的时间域HRV指标（SDNN、RMSSD和pNN50）中最为明显，反映了副交感神经活动减弱和整体自主神经调节降低。重要的是，这些组间差异在对呼吸频率进行统计调整后仍然稳健，表明此处识别的自主神经障碍不能仅用呼吸频率的差异来解释。
除了常规的HRV指标，非线性指标为心脏节律组织提供了额外的、具有临床信息性的见解。降低的Poincaré图参数（SD1和SD2）和改变的长程分形标度（DFA Alpha2）揭示了未被频谱指标捕捉到的调节改变。
同样重要的是，几个非线性特征在组间没有差异。基于熵的指标（ApEn和SampEn）和短程分形指数（DFA Alpha 1）在修复后的CoA青少年中得以保留。改变了的（SD1、SD2和DFA Alpha 2）和保留的（ApEn、SampEn和DFA Alpha 1）非线性特征的共存表明，在长期术后阶段存在选择性重组，而非心脏节律复杂性的统一降低。
综上所述，这些发现表明，尽管在儿童早期进行了CoA矫正手术，但自主神经失调仍持续到青春期，而青春期是心血管和神经生理系统持续成熟的发育阶段。这强调了持续长期监测的必要性，并支持了基于HRV的评估（包括非线性分析）在识别可能受益于针对性康复或自主神经调节策略的个体方面的潜在效用。
未来的研究需要纳入纵向设计、延长ECG记录、压力反射敏感性评估和多模态生理评估，以阐明这些持续性自主神经改变的潜在机制，并确定非线性HRV指标在先天性心脏病青少年中的临床适用性。
