《Pigment Cell & Melanoma Research》：Recent Advances in Systemic Biomarkers for Immunotherapy in Advanced and Metastatic Melanoma
编辑推荐：
本文系统性综述了用于预测晚期黑色素瘤患者免疫检查点抑制剂（ICI）疗效和免疫相关不良事件（irAEs）风险的血液生物标志物，如循环肿瘤DNA（ctDNA）、CD8+T细胞克隆性、嗜酸性粒细胞水平等。文章指出，这些易于获取的系统性标志物结合人工智能等新兴技术，有助于实现个体化治疗决策和优化临床管理。
在对抗晚期和转移性黑色素瘤的战役中，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）疗法已成为一线利器。它通过解除T细胞的“刹车”——如靶向程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）——重新激活免疫系统攻击癌细胞，为部分患者带来长期生存甚至治愈的希望。然而，并非所有患者都能从中获益，原发性耐药、获得性耐药以及可能危及生命的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）是临床上面临的主要挑战。因此，寻找能够快速、无创地预测疗效和毒副反应的“风向标”——即系统性生物标志物，成为了实现精准医疗的关键。
血液中的“信号兵”：预测疗效的循环因子
一系列存在于血液中的分子可以作为预测ICI疗效的“信号兵”。其中，乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase, LDH）是较为公认的负面标志物，基线或治疗后升高常提示肿瘤负荷大、预后较差。C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）、C反应蛋白-白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR）和血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）等炎症指标也与较差的生存期相关。相反，基线时较低的胸苷激酶活性（Thymidine Kinase activity, TKa）与良好预后相关，而治疗后TKa的升高可能反映了免疫细胞的增殖活化。
细胞因子和趋化因子的动态变化也传递着重要信息。治疗响应者的血液中，干扰素-γ（Interferon-γ, IFN-γ）和C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）水平往往升高，它们分别负责激活CD8+T细胞和招募效应T细胞到肿瘤部位。而基线时较高的可溶性CTLA-4（sCTLA-4）、转化生长因子-β2（Transforming Growth Factor-β2, TGF-β2）和白介素-6（Interleukin-6, IL-6）则与免疫抑制状态和不良疗效相关。此外，像CCL5和CXCL12等趋化因子基线水平较低，可能预示着更好的治疗反应。
新兴的检测技术还揭示了更深层的标志物。血浆糖蛋白质组学分析发现，岩藻糖基化修饰特征与较差的总体生存期相关。而携带PD-1或PD-L1等免疫检查点蛋白的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）在血液中水平升高，则可能与ICI耐药有关。
免疫细胞的“侦查报告”：外周血淋巴细胞图谱
除了分子信号，循环免疫细胞本身的特征也是极具价值的“侦查报告”。研究表明，基线时或治疗后外周血中具有高细胞毒性的CD8+T细胞、效应记忆CD8+T细胞以及具有多功能的CD4+T细胞增多，通常预示着更好的疗效和无进展生存期。单细胞测序技术进一步揭示，CD8+T细胞克隆在治疗后的扩增程度，尤其是大克隆的持续存在，是积极的预测信号。
一些曾经被忽视的免疫细胞也崭露头角。例如，基线或治疗后嗜酸性粒细胞计数的升高与改善的疗效相关。在抗LAG-3联合抗PD-1治疗中，适应性自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞的增多以及LAG3+调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）的扩增也与治疗响应相关。然而，并非所有细胞增多都是好兆头。基线时高频率的程序性死亡配体-1阳性（PD-L1+）中性粒细胞，以及表达神经丛蛋白-A4（Plexin-A4, Plxna4）的循环细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs），往往预示着较差的预后。
肿瘤的“漂流瓶”：ctDNA与循环肿瘤细胞
肿瘤本身也会在血液中留下痕迹。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）是肿瘤细胞释放的DNA片段，其水平可反映肿瘤负荷。基线时ctDNA水平高或治疗后持续存在，通常提示疗效不佳和生存期缩短。尤其值得注意的是，端粒酶逆转录酶（Telomerase Reverse Transcriptase, TERT）基因突变可能与免疫治疗耐药相关。
另一类“漂流瓶”是循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells, CTCs）。新兴的表面增强拉曼散射（Surface-Enhanced Raman Scattering, SERS）检测技术能够分析CTCs表面的分子特征。研究发现，那些对干扰素-γ刺激有反应、高表达PD-L1和主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）的CTCs，与更好的ICI治疗响应相关，为预测疗效提供了新的视角。
疗效的“双刃剑”：免疫相关不良事件的生物标志物
免疫系统的过度激活在攻击肿瘤的同时，也可能伤及自身，导致irAEs。有趣的是，某些irAEs（如非甲状腺内分泌irAEs和皮肤irAEs）的发生，反而与更好的治疗响应和生存期相关，这使其本身成为一种特殊的预后标志。
研究也发现了一些可能预测irAEs风险的生物标志物。例如，基线时较高的血管生成素-1（Angiopoietin-1, Ang-1）和CD40配体（CD40 Ligand, CD40L）水平与皮疹发生相关；而治疗后较低的CX3CL1、血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGF-A）水平也可能提示irAEs风险。在接受联合治疗的患者中，基线时较高的效应记忆CD4+T细胞水平与后续发生免疫性肝炎的风险增加有关。此外，治疗早期（1-2周内）CXCL9、CXCL10、CXCL11、IFN-γ等细胞因子的快速升高，以及Ki-67+Tregs和Ki-67+CD8+T细胞的扩增，也被发现与更高级别的irAEs密切相关。
展望未来：迈向精准免疫治疗
综上所述，从常规的LDH、炎症指标到新兴的ctDNA、免疫细胞克隆性分析，再到人工智能整合的多组学数据，一系列系统性生物标志物正在为我们绘制一幅预测黑色素瘤免疫治疗疗效与风险的精细图谱。这些通过简便抽血即可获取的指标，为临床医生进行患者分层、疗效监测和不良反应预警提供了强有力的工具。
未来的研究方向在于通过大规模前瞻性临床试验验证这些标志物，建立标准化的检测方法与多参数联合预测模型，并将其与肿瘤组织特征整合，从而真正实现黑色素瘤免疫治疗的个体化与精准化。随着技术的不断进步，我们有理由相信，这些血液中的“密码”将被逐一破解，最终让更多患者从免疫治疗中最大化获益，同时将治疗风险降至最低。
