《Nature Communications》：Histone lactylation increases CXCL1 expression for neutrophil infiltration and immune escape in pancreatic cancer
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本研究针对胰腺癌免疫抑制微环境的形成机制，通过多组学分析及功能实验，首次揭示糖酵解来源的乳酸通过PCAF介导的组蛋白H3K18la修饰上调CXCL1表达，进而招募中性粒细胞促进免疫逃逸。创新性提出溴孢霉素联合抗PD-1抗体的协同治疗方案，为胰腺癌免疫治疗提供新靶点。
胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率长期不足10%。这种严峻现状与胰腺癌独特的肿瘤微环境（TME）密切相关——高度纤维化的间质包裹着肿瘤细胞，形成一道天然物理屏障，同时内部充斥着免疫抑制细胞因子和代谢异常产物。其中，瓦博格效应（Warburg effect）驱动的有氧糖酵解是胰腺癌最显著的代谢特征，导致肿瘤微环境中乳酸大量堆积。传统观点认为乳酸仅是代谢废物，但近年研究发现它可作为信号分子参与表观遗传调控。2019年组蛋白乳酸化修饰（Kla）的发现，为代谢物与表观遗传的交叉研究开辟了新赛道，然而其在胰腺癌免疫调控中的具体功能仍是未解之谜。
针对这一空白，本研究通过生物信息学与实验验证相结合的策略，系统阐释了乳酸-PCAF-H3K18la-CXCL1信号轴在胰腺癌免疫逃逸中的核心作用。研究人员发现，糖酵解衍生的乳酸能诱导组蛋白H3第18位赖氨酸发生乳酸化修饰（H3K18la），进而像“基因开关”一样激活趋化因子CXCL1的转录表达。高水平的CXCL1如同“化学导航信号”，持续招募中性粒细胞进入肿瘤核心区域。这些被“误导”的中性粒细胞通过分泌免疫抑制因子，帮助肿瘤细胞躲避免疫系统的监视。更重要的是，研究首次鉴定出p300/CBP关联蛋白（PCAF）是催化H3K18la的关键酶，为干预该通路提供了精准靶点。
在治疗转化方面，研究团队设计出溴孢霉素（PCAF抑制剂）与抗PD-1抗体的联合方案。在皮下移植瘤和原位移植瘤两种动物模型中，该方案展现出“1+1>2”的抗肿瘤效果——不仅显著抑制肿瘤生长，更成功重塑了免疫抑制微环境。这项发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的研究，不仅揭示代谢重编程与表观遗传交叉调控免疫微环境的新机制，更开创了胰腺癌免疫治疗的新路径。
关键技术方法包括：通过生物信息学分析筛选胰腺癌中组蛋白修饰与趋化因子的关联；采用染色质免疫共沉淀（ChIP）验证H3K18la与CXCL1启动子的直接结合；利用基因敲低/过表达技术明确PCAF的乳酸转移酶功能；使用皮下及原位移植瘤模型（细胞系来源）评估联合治疗效果。
乳酸化修饰驱动CXCL1转录激活
通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）与RNA测序的整合分析，发现H3K18la修饰富集于CXCL1启动子区域。体外乳酸处理实验证实，乳酸浓度升高可直接增强H3K18la修饰水平，并伴随CXCL1 mRNA和分泌蛋白的剂量依赖性增加。
PCAF介导组蛋白乳酸化修饰
采用蛋白质质谱分析筛选出与H3K18la修饰相关的酶类，发现PCAF与乳酸化修饰复合物存在相互作用。体外酶活实验证明PCAF能直接催化组蛋白H3的乳酸化修饰，而敲低PCAF可显著抑制乳酸诱导的CXCL1上调。
CXCL1招募中性粒细胞促进免疫抑制
Transwell迁移实验显示，胰腺癌细胞条件培养基可诱导中性粒细胞定向迁移，该效应被CXCL1中和抗体阻断。流式细胞术分析肿瘤浸润免疫细胞显示，CXCL1高表达组中性粒细胞比例显著升高，且细胞毒性T细胞功能受抑制。
靶向干预展示治疗潜力
在免疫健全小鼠模型中，单独使用PCAF抑制剂溴孢霉素或抗PD-1抗体仅轻微抑制肿瘤生长，而联合治疗组肿瘤体积减少达68%。免疫荧光染色显示联合治疗组中性粒细胞浸润减少，CD8+T细胞活化标志物颗粒酶B表达升高。
本研究完整揭示了有氧糖酵解代谢流通过表观遗传修饰调控肿瘤免疫的分子通路：乳酸-PCAF-H3K18la-CXCL1信号轴。该发现不仅深化了对代谢物“非代谢功能”的认知，更创新性地提出“代谢-表观遗传-免疫”三位一体的肿瘤微环境调控范式。针对该通路的联合治疗策略，有望突破胰腺癌免疫治疗现有瓶颈，为临床提供新的思路。
