《Nature Communications》：Partitioned polygenic scores show mechanistic heterogeneity in type 2 diabetes and hypertension comorbidity
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本研究针对2型糖尿病（T2D）与高血压（BP）频繁共病的临床难题，通过整合大规模多组学数据，对1304个独立单核苷酸变异（SNV）进行聚类分析，识别出代谢综合征、β细胞功能受损等五种致病机制集群。研究发现分区多基因评分（PGS）可显著提升共病风险预测效能（高风险人群患病率达普通人群2.13倍），为早期分层干预提供了新策略。
在全球范围内，2型糖尿病（T2D）和高血压（BP）如同一对“难兄难弟”，不仅患者数量庞大（分别影响约5.37亿和12.8亿成年人），还常常结伴出现。这种共病现象会显著增加心脑血管事件风险，给患者和社会带来沉重负担。尽管全基因组关联研究（GWAS）已分别揭示了T2D和高血压的复杂遗传背景，但二者为何频繁“同框”仍是一个未解之谜。以往关于二者因果关系的研究甚至得出矛盾结论，有些显示T2D驱动高血压发生，另一些则指向相反方向。这提示T2D-高血压共病背后可能存在多种生物学途径，而非单一机制。
为揭开这一谜团，研究人员在《Nature Communications》上发表了最新研究成果。他们开展了一项大规模多组学分析，旨在系统解析T2D与高血压共享的遗传基础，并探索其背后的异质性疾病机制。
研究团队汇集了45项GWAS汇总数据、50个人体组织的表达数量性状位点（eQTL）数据、单细胞ATAC测序（scATAC-seq）图谱以及英国生物样本库（UKB）的45.9万余人基因数据。通过遗传相关性分析，他们确认了T2D与收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和脉压（PP）之间存在显著的正向遗传相关性。更重要的是，研究人员从1401个T2D和血压相关SNV中筛选出1304个独立位点，并基于它们对45种内表型（如血糖、血脂、肥胖指标等）的影响模式，通过无监督层次聚类方法，成功将变异划分为五个具有不同病理生理特征的集群：
代谢综合征集群（215个变异）
该集群变异与经典代谢综合征特征高度相关，包括腰臀比（WHR）增加、胰岛素抵抗（HOMA-IR升高）、高甘油三酯（TG）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及心血管风险增加。值得注意的是，这些变异与身高较矮、出生体重较低也显著相关，提示早期生长与代谢紊乱之间存在联系。
逆T2D-BP风险集群（353个变异）
这一集群展现出独特的反向关联模式：与T2D风险等位基因相关的变异，反而与较低的SBP、DBP和PP相关。这些变异主要源于血压GWAS信号，并与较低的心房颤动（AF）、冠心病（CAD）等心血管事件风险相关。通路分析突出显示了视黄醇代谢过程在该集群中的重要作用。
更高肥胖度集群（137个变异）
该集群变异与更高的体重指数（BMI）、较低的性激素水平（如睾酮和性激素结合球蛋白SHBG）、血脂异常以及心血管事件风险增加相关。其特征与肥胖相关的T2D亚型高度一致。
血管功能障碍集群（287个变异）
该集群变异主要来源于血压信号，与多种心血管疾病（如AF、卒中、CAD、心力衰竭）风险增加以及较低的出生体重显著相关。
β细胞功能减退集群（312个变异）
该集群变异主要与T2D相关，其特征是β细胞功能受损（HOMA-B降低）、更高的糖化血红蛋白（HbA1c）和随机血糖（RG）水平，以及更高的炎症标志物（如C反应蛋白CRP）和身高较高。
研究人员进一步通过共定位分析发现，不同集群的变异在特定组织中富集。例如，β细胞功能减退集群变异与胰腺胰岛组织的基因表达显著共定位，而逆T2D-BP风险集群变异则在大脑和小脑中富集。利用scATAC-seq数据对染色质可及性区域的分析显示，不同集群的变异在胎儿发育相关细胞类型（如胎儿胰岛细胞、心肌细胞）中具有特异性富集，提示生命早期发育程序可能对成年期T2D-高血压共病风险有长期影响。
研究的另一大亮点是构建了分区多基因评分（PGS）。研究人员发现，基于特定集群（如代谢综合征集群和β细胞功能减退集群）构建的分区PGS，对T2D-高血压共病的预测能力显著优于传统的全基因组PGS。处于这两个集群分区PGS前10%的个体，其共病风险是普通人群的2.13倍，与加权T2D PGS的预测效能相当。生存分析进一步表明，基于分区PGS的高风险个体，其共病风险在15年随访期内持续升高。
此外，分区PGS还展现出对并发症的特异性预测能力。例如，更高肥胖度集群的PGS与睡眠呼吸暂停、骨关节炎等肥胖相关疾病风险强烈相关；而血管功能障碍集群的PGS则对冠心病、缺血性心脏病等心血管并发症有更好的预测价值。
这项研究通过创新的聚类分析方法，首次系统揭示了T2D与高血压共病背后的遗传异质性，识别出五个机制不同的致病通路。分区多基因评分的开发不仅提升了共病风险预测的准确性，还为未来开展精准预防和靶向治疗提供了重要线索。例如，对于属于“代谢综合征”集群的高风险个体，应重点管理中心性肥胖和血脂异常；而对于“β细胞功能减退”集群者，则需密切关注血糖波动和胰岛功能。这些发现推动了对代谢性共病机制的深入理解，朝着个性化疾病防治迈出了关键一步。
