《Nature Communications》：A human electrophysiological signature of Fragile X pathophysiology is shared in V1 of Fmr1-/y mice
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本研究旨在解决如何从动物模型预测临床疗效的难题。研究人员针对脆性X综合征（FXS），开展了一项跨物种的脑电振荡研究，对比了人类患者与Fmr1-/y小鼠模型视觉皮层α振荡的特征。结果发现，人与小鼠的α振荡均发生减慢，且存在年龄特异性；该振荡异常与皮层兴奋性神经元、胶质细胞及特定GABA能中间神经元活动相关，并对GABAB受体激动剂Arbaclofen的反应性存在差异。该研究揭示了α振荡紊乱的进化保守性，为理解FXS病理机制及评估潜在疗法提供了关键电生理生物标志物。
在神经精神疾病的研究中，一个核心的挑战是如何将动物模型中发现的有希望的治疗靶点，可靠地转化到人类患者身上。动物实验的结果常常令人振奋，但在临床试验中却可能折戟沉沙，这种“转化鸿沟”使得许多潜在的有效疗法迟迟无法惠及患者。究其原因，缺乏能够在物种间直接比较、且与疾病核心病理生理紧密相关的客观生物标志物是关键瓶颈之一。脑电图（electroencephalogram， EEG）记录到的神经振荡，特别是安静闭眼状态下出现的α波段（约8-13赫兹）振荡，因其无创、易于在人和动物中记录的特性，成为一个潜在的桥梁。已知α振荡的异常与多种神经精神疾病相关，但在脆性X综合征（Fragile X syndrome， FXS）——一种最常见的遗传性智力障碍和自闭症谱系障碍单基因病因——中，其变化特征是否在人类患者和相应的动物模型中保守存在，此前并不清楚。解答这个问题，不仅有助于深入理解FXS的神经环路机制，更能为评估靶向特定通路的疗法提供一个可量化的、跨物种的电生理读数。
这项发表在《Nature Communications》上的研究，由Jonathon R. Williford, Michaela R. Breach, Andrew M. Howard, David J. Freedman, Maria N. Falcone, Peter L. Carlen, Daniel B. Polley, Maria K. Lehtinen, Mustafa Sahin, Charles A. Nelson III, Carol L. Wilkinson, Michela Fagiolini团队完成。他们采用统一的分析方法，首次系统比较了男性FXS患者与Fmr1基因敲除（Fmr1-/y）小鼠模型在视觉皮层α振荡（小鼠中称为α样振荡）上的异同，并深入探究了其细胞机制和对潜在治疗药物的反应，为搭建从实验室到临床的桥梁提供了关键证据。
为开展此项研究，研究人员主要运用了几项关键技术。首先是跨物种脑电图记录与分析，对FXS患者和健康对照者进行静息态脑电采集，同时对野生型和Fmr1-/y小鼠在麻醉状态下进行视觉皮层局部场电位记录，并采用统一的频谱分析方法进行量化比较。其次是细胞类型特异性基因操作技术，利用Cre-loxP系统，在小鼠皮层兴奋性神经元或星形胶质细胞中条件性敲除Fmr1基因，以解析不同细胞类型对振荡异常的贡献。第三是光遗传学与药理遗传学干预，通过在体光刺激激活表达通道视紫红质（Channelrhodopsin-2， ChR2）的特定类型GABA能中间神经元，或通过微电泳局部施加GABA受体激动剂，来探究特定神经环路和受体在生成和调节α样振荡中的作用。此外，研究还涉及了患者与小鼠的年龄分层队列分析，分别考察了未成年与成年阶段的振荡表型差异。
α振荡减慢是FXS中一个保守的跨物种表型
研究人员首先发现，与健康对照相比，FXS患者的静息态脑电α峰值频率显著减慢。同样，在Fmr1-/y小鼠的初级视觉皮层（V1）记录的局部场电位中，α频段（小鼠中对应~7-12赫兹）的振荡峰值频率也表现出类似的减慢。这一发现首次证明，α振荡的减慢是FXS在人类和小鼠中共享的一个核心电生理特征。
振荡表型具有年龄特异性
深入分析显示，这种振荡异常并非一成不变，而是随着年龄发展。在人类中，α频率的减慢在成年FXS患者中比未成年患者更为显著。而在振荡功率（强度）方面，则表现出相反的年龄模式：未成年FXS患者和小鼠均表现出α功率的降低，但这一表型在成年阶段消失。这表明FXS的神经振荡异常具有动态发展的特点。
皮层兴奋性神经元和胶质细胞中的Fmr1缺失足以引起振荡异常
为了探究是大脑中哪些细胞类型的Fmr1基因缺失导致了振荡异常，研究人员使用了细胞类型特异性敲除的小鼠。他们发现，仅在皮层兴奋性神经元中敲除Fmr1，就足以导致与全身性敲除小鼠类似的α样振荡频率减慢。同样，特异性在星形胶质细胞中敲除Fmr1也会引起振荡频率的减慢。这些结果说明，皮层兴奋性神经元和星形胶质细胞中的Fmr1功能，对于维持产生正常频率α振荡的神经微环路至关重要。
α样振荡反映了两类GABA能中间神经元的差异活动
已知α振荡的产生与抑制性神经回路，特别是GABA能中间神经元的活动密切相关。研究团队利用光遗传学手段，在体特异性激活表达小清蛋白（parvalbumin， PV）或生长抑素（somatostatin， SST）的中间神经元。他们发现，激活PV中间神经元能有效增强α样振荡的功率，而激活SST中间神经元则对振荡功率影响不大，但会降低振荡频率。更重要的是，在Fmr1-/y小鼠中，光激活PV中间神经元对振荡的增强效应减弱了。这表明，FXS中α振荡的异常可能与特定类型GABA能中间神经元（尤其是PV中间神经元）的功能失调有关。
Fmr1-/y小鼠对GABAB受体激动剂的反应性改变
GABAB受体是FXS潜在的治疗靶点之一，其激动剂Arbaclofen曾进入临床试验。本研究通过向小鼠V1区微电泳施加Arbaclofen发现，在野生型小鼠中，该药物能显著降低α样振荡的频率。然而，在Fmr1-/y小鼠中，Arbaclofen对振荡频率的调节作用显著减弱。这提示，FXS中可能存在GABAB受体信号通路的异常，导致其对激动剂的反应性降低，这可能是相关临床试验疗效不佳的潜在机制之一。
本研究通过一套严谨的跨物种电生理学研究框架，系统揭示了脆性X综合征中α神经振荡紊乱的进化保守性。核心结论表明，α振荡频率减慢是FXS患者和Fmr1-/y小鼠模型共享的一个稳定电生理生物标志物，且该表型具有年龄依赖性。在机制层面，研究发现皮层兴奋性神经元和星形胶质细胞中的Fmr1缺失足以引发振荡异常，并且异常与特定类型GABA能中间神经元（特别是PV阳性中间神经元）的功能失调，以及GABAB受体信号通路反应性的改变密切相关。这些发现不仅深化了对FXS病理生理机制的理解，将基因缺陷与特定神经环路水平的振荡异常联系起来，更具转化意义的是，它确立了一个可在实验室小鼠和临床患者之间直接、客观比较的电生理读数。这使得未来在动物模型中筛选和优化针对FXS乃至其他神经精神疾病的疗法时，能够使用与临床终点更可能相关的生物标志物进行预评估，从而有望提高药物研发的成功率，缩小治疗前景与临床实践之间的差距。
