《The Aging Male》：Association between allostatic load and long-term survival in populations with high or low PSA levels: a national population-based analysis from NHANES 2003–2010
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本研究首次通过美国国家健康与营养调查（NHANES）大样本数据揭示：生理应激负荷指数（ALI）每增加1单位，全因死亡风险显著上升16%（HR=1.16），在WWI<0.5亚组中ALI与前列腺特异性抗原（PSA）水平呈正相关（HR=1.59）。研究证实ALI可作为PSA异常人群心血管死亡风险的独立预测指标，为前列腺癌风险管理提供新视角。
研究背景
前列腺癌是全球男性第二高发恶性肿瘤，当前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）时，患者5年生存期可能缩短至14个月。前列腺特异性抗原（PSA）作为前列腺癌诊断的金标准，其水平异常与前列腺炎症、肿瘤血管通透性改变及免疫系统异常密切相关。全负荷（Allostatic Load, AL）作为反映慢性应激累积性生理损耗的复合指标，通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感-肾上腺髓质（SAM）轴失调引发皮质醇释放与慢性炎症反应，与糖尿病、心血管疾病和癌症等系统性疾病存在病理生理关联。
研究方法
本研究基于NHANES 2003-2010周期数据，纳入4805名≥40岁男性参与者，通过9项生理生物标志物（包括C反应蛋白、收缩压/舒张压、体重调整腰围指数WWI替代腰臀比等）构建ALI评分体系。采用多变量Cox比例风险模型分析ALI与PSA水平分级（高风险组定义：tPSA>10 ng/mL或tPSA 4-10 ng/mL且fPSA/tPSA<25%）及死亡风险的关联。
研究结果
- 1.
生存分析显示ALI T3组（≥3分）全因死亡风险较T1组（≤1分）显著增加52%（HR=1.52, 95%CI:1.28-1.76）。限制性立方样条（RCS）分析提示ALI>2时与死亡风险呈正相关（P非线性=0.15）。
- 2.
在WWI<0.5亚组中，ALI每增加1单位与PSA升高风险呈59%正相关（HR=1.59, 95%CI:1.07-2.35），而ALI T3组风险达T1组的6.83倍（95%CI:1.69-27.7）。
- 3.
ALI连续变量与心脏疾病死亡率显著相关（HR=1.14, 95%CI:1.04-1.26），但与癌症特异性死亡率无统计学关联。
- 4.
Kaplan-Meier曲线与雨云图显示ALI分级与生存时间分布存在显著差异（Kruskal-Wallis检验P=1.326e-12），T3组中位生存时间最短。
讨论与机制
研究首次揭示ALI与PSA水平的关联具有肥胖指标依赖性：在低WWI亚组中，ALI可能通过胰岛素样生长因子、脂肪因子和性激素通路影响前列腺微环境。而ALI与心血管死亡风险的强关联可能源于慢性应激诱导的炎症因子（如CRP）释放及血管内皮功能紊乱。值得注意的是，ALI与癌症死亡率无显著关联，可能与前列腺癌患者主要死因多为心血管事件有关。
研究局限与展望
横断面设计无法推断因果关系，PSA诊断特异性不足（如前列腺增生/炎症干扰）可能稀释真实关联。未来需开展前瞻性队列验证ALI在前列癌筛查中的预警价值，并探索应激调节干预对高风险人群的防护效益。
结论
ALI升高是PSA异常人群全因死亡和心血管死亡的独立危险因素，尤其在体脂分布正常群体中与PSA水平显著相关。建议临床关注慢性应激相关生理指标监测，将ALI纳入前列腺癌风险管理综合评估体系。
