《Journal of the International Neuropsychological Society》：Neurocognitive outcomes in survivors of ALL: Risk patterns and individual profiles in a single-protocol cohort
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本研究针对急性淋巴细胞白血病（ALL）幸存者日益增多的神经认知后遗症风险，在丹麦东部基于NOPHO ALL2008方案治疗的队列中开展研究。通过神经认知测试评估多个认知领域功能，并分析与临床风险因素（如诊断年龄、HSCT等）的关联。结果显示，尽管参与者平均表现与常模相当，但有相当比例（至少38.6%）在一个或多个领域存在严重损伤，且诊断年龄较小和接受造血干细胞移植（HSCT）与较差的认知表现相关。这项研究为ALL幸存者的长期认知结局提供了新证据，强调了风险分层监测和针对性干预的潜力。
随着治疗手段的进步，绝大多数罹患急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童、青少年和年轻人（CAYA）得以长期生存。然而，在庆祝高生存率的同时，一个不容忽视的阴影正逐渐浮现——长期的神经认知后遗症。越来越多的幸存者报告在治疗结束多年后，依然受到认知障碍的困扰。这些障碍最常体现在处理速度、执行功能和注意力等方面，它们像无形的枷锁，可能阻碍患者的教育成就、职业发展，并显著降低其生活质量。尽管现代治疗方案已摒弃了颅脑放疗，但强化中枢神经系统（CNS）定向化疗的神经毒性负担依然存在，认知障碍在仅接受化疗的幸存者中仍有报道。哪些幸存者面临更高的风险？哪些临床因素与更差的认知结局相关？这些问题对于制定有效的筛查、干预和幸存者支持计划至关重要。
为此，一支研究团队将目光投向了丹麦东部地区。他们关注那些在统一治疗方案（北欧儿科血液学和肿瘤学会的ALL2008方案）下成功战胜ALL的年轻幸存者们。这项研究旨在深入探究他们的神经认知功能现状。研究团队假设，参与者在注意力、执行功能和工作记忆等领域的平均表现会低于常模预期，并且诊断年龄较小、女性以及接受过造血干细胞移植（HSCT）治疗会与较差的认知结局相关。为了验证这些假设并填补斯堪的纳维亚地区相关研究的空白，他们开展了一项横断面队列研究，成果发表在《Journal of the International Neuropsychological Society》上。
为了开展研究，研究人员主要应用了以下几种关键技术方法：首先，他们建立了一个基于人群的队列，研究对象为在丹麦东部两家大学医院接受NOPHO ALL2008方案治疗、诊断时年龄小于25岁且结束治疗至少一年的ALL幸存者。其次，研究采用了全面的标准化神经认知测试组合，对参与者进行评估。测试工具包括用于不同年龄段的韦氏智力测验（WISC-V/WAIS-IV），用于评估执行功能的D-KEFS连线测验（TMT），以及用于评估持续注意力的康纳斯持续性能测验第三版（CPT-III）。这些测试涵盖了处理速度、执行功能、工作记忆、非语言推理等多个认知领域。最后，在数据分析阶段，研究人员将所有测试分数转化为年龄标准化的Z分数，以便与常模数据比较，并运用多重线性回归模型来探究认知结局与多个临床预测因子（如诊断年龄、性别、HSCT等）之间的关联。
研究结果
参与者特征
在符合条件的163名ALL幸存者中，最终有83人参与了神经认知评估，参与率为53.2%。参与者与非参与者在人口统计学和临床特征上具有相似性。所有参与者在治疗结束后的中位时间7.24年接受了测试。
神经认知分数
对测试分数的分析显示了一个复杂图景。一方面，参与者在大多数认知测试中的平均Z分数与常模平均值（0）没有显著差异。但另一方面，个体层面的损伤相当普遍。具体而言：
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在单项测试层面，被归类为受损（Z ≤ -1.3）的参与者比例在3.8%到22.9%之间波动。其中，数字广度（顺序）测试显示出特别高的损伤率（受损：22.9%；严重受损：9.6%）。
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在认知领域层面，71.1%的参与者至少在其中一个领域表现出损伤，32.5%在两个或更多领域受损。使用更严格的标准（Z ≤ -2），38.6%的参与者至少在某一领域存在严重损伤，12.0%在两个或更多领域存在严重损伤。
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通过个体Z分数的热图可视化可以清晰看到，虽然大部分参与者表现处于或高于平均水平，但存在一个明显的亚组，其在多数测试和领域中表现低下（图中深色部分），凸显了幸存者群体内部的异质性。
回归分析
通过多重线性回归分析，研究人员评估了认知分数与多个预测因子之间的关联，这些预测因子包括诊断年龄、性别、治疗结束后的时间、HSCT以及治疗期间的主要神经毒性事件。
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诊断年龄：较高的诊断年龄与较好的处理速度、执行功能、非语言推理和持续注意力表现显著相关。
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HSCT：接受过HSCT的参与者，在处理速度和非语言推理方面的表现显著更差。尽管只有少数关联达到统计学显著性，但大多数效应的估计值均为负向，且置信区间范围较宽，不能排除HSCT带来较大不利影响的可能性。
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性别：仅在少数指标上观察到性别差异，男性参与者在非语言推理和工作记忆（数字排序）方面表现更好。对于许多其他结果，置信区间范围较宽，既不能确认也不能排除女性幸存者处于劣势的可能性。
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神经毒性事件与时间因素：治疗期间的神经毒性事件与认知表现没有显著的统计学关联，但置信区间同样宽泛，无法排除其具有重要有害影响的可能性。治疗结束后的时间与认知表现也无显著关联。
研究结论与重要意义
这项研究揭示了在接受现代化疗方案治疗的ALL年轻幸存者中，神经认知结局的双重现实。从群体平均水平看，幸存者的认知表现与常模人群大致相当，这或许反映了治疗方案的优化和社会经济支持系统的积极作用。然而，平均线之下隐藏着显著的个体差异和风险分层。研究发现，有相当高比例的幸存者实际上经历着单领域乃至多领域的严重认知损伤，这表明“平均水平正常”的结论可能掩盖了部分脆弱个体面临的严峻挑战。
研究明确指出了两个关键的临床风险因素：较小的诊断年龄和接受造血干细胞移植。这两者与较差的认知表现，特别是在处理速度、执行功能和非语言推理等领域，存在显著关联。这些发现具有重要的临床意义。它们为风险分层的认知监测和随访护理提供了实证依据。国际指南，如儿童肿瘤学组的推荐，已经主张对接受CNS定向治疗的患者进行神经心理学评估。本研究的结果进一步强调，应特别关注诊断时年龄较小的幸存者以及接受过HSCT的幸存者，他们可能需要更密切的监测和及时的支持性干预。
此外，研究采用的个体化认知特征图谱（热图）分析，直观展示了幸存者内部的异质性，提示未来的研究和临床实践需要超越对平均值的关注，转向识别不同的认知表现亚型，从而实施更具针对性的个性化干预策略。尽管本研究存在横断面设计、样本量限制以及可能的选择偏倚等局限性，但它为斯堪的纳维亚地区的ALL幸存者神经认知结局提供了宝贵数据，强调了在追求高生存率的同时，必须同等重视生存质量，特别是神经认知功能的长期保护与康复，从而实现真正意义上的“健康”生存。
