《Renal Failure》：Risk prediction in IgA nephropathy: from conventional models to machine learning, deep learning, and precision nephrology
Abstract
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是导致终末期肾脏病（ESKD）的主要原因之一。其临床异质性导致肾脏结局差异显著，因此早期识别高危患者至关重要。预后模型对于分层ESKD风险、指导治疗强度、优化免疫抑制治疗等干预时机以及为临床试验入组提供信息具有关键作用。近几十年来，多种预后方法不断涌现，从传统的临床和组织病理学评分系统，到旨在捕捉复杂非线性相互作用并提高预测精度的先进机器学习（ML）和深度学习（DL）模型。其中，2021年KDIGO指南推荐的国际IgA肾病预测工具（IIgAN-PT）是全球验证风险评估的一个里程碑，为标准化临床决策支持奠定了基础。然而，经典模型通常依赖静态基线参数，可能无法充分反映动态疾病轨迹，限制了其在实时临床管理中的应用。为克服这些局限性，基于ML和DL的模型越来越多地整合多组学数据、系列临床测量指标和数字病理特征，提供了更高的准确性、动态风险追踪以及个性化反应预测的潜力。这些数据驱动的方法正逐步缩小预后研究与精准肾脏病学之间的差距。本综述全面概述了IgAN预后模型的演变，总结了其优势与局限性，并讨论了临床转化的考量。通过强调可解释人工智能（AI）、动态时间序列建模和多模态预后等新兴趋势，我们概述了下一代预测工具如何为实现个体化IgAN管理的实时AI驱动决策支持提供可能。
Introduction
自1968年Jean Berger和Nicole Hinglais首次描述以来，IgA肾病（IgAN）已被公认为全球最常见的原发性肾小球疾病。其诊断依赖于肾活检，典型表现为免疫荧光下肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，伴或不伴IgG或IgM沉积。作为慢性肾脏病（CKD）和终末期肾脏病（ESKD）的主要原因，IgAN在流行病学上表现出显著的地理差异。它在东亚人群中尤为常见，占原发性肾小球疾病的25–50%，而在欧洲和北美约占15–30%。全球估计发病率约为每10万人2.5例。
对于临床医生而言，准确评估IgAN长期进展风险仍是一项重大挑战。疾病病程范围广泛，从持续镜下血尿和微量蛋白尿、稳定数十年的患者，到表现为肾病综合征或快速进展性肾小球肾炎、尽管接受标准治疗仍进展至ESKD的患者。即使在临床和病理特征看似相似的患者中，结局也可能差异很大。约半数患者在20年内发展为ESKD，显著影响其生活质量并增加医疗成本。这种预后不确定性使得患者咨询、风险效益分析和治疗决策更具挑战性，常令临床医生不确定何时加强监测、启动免疫抑制或考虑让患者参加临床试验。
在此背景下，迫切需要可靠的预后预测工具，以实现高危患者的早期识别、指导个性化治疗计划并优化医疗资源配置。过去几十年，该领域经历了预后模型研究的热潮，驱动力包括日益增多和整合的多种数据类型（临床变量、组织病理学特征和高维多组学谱）以及从传统统计方法到现代机器学习和深度学习技术的建模方法学进步。鉴于这些发展的快速步伐和广泛范围，及时且全面的综述对于描绘模型演变、识别新兴趋势并评估其真实世界临床应用潜力至关重要。
先前关于IgA肾病预后建模的综述主要集中于传统统计方法或早期机器学习应用，通常提供描述性概述而未深入探讨这些模型的方法学发展和转化意义。相比之下，本综述提供了全面且最新的综合论述，涵盖了所有预后方法。通过比较算法设计、总结报告的预测性能并批判性审视关键挑战（如可解释性、数据异质性和监管就绪度），我们的工作将方法学创新与临床实践应用联系起来。同时，通过强调可解释AI、动态时间序列建模和多模态预后等新兴趋势，我们概述了下一代预测工具如何为实现个体化IgAN管理的实时AI驱动决策支持提供可能。
Endpoints and risk factors in prognostic modeling of IgA nephropathy
预后模型的构建根本上取决于两个要素：明确定义的终点和可靠的预测变量。在现有的IgAN研究中，最重要的肾脏结局通常被描述为“硬终点”，通常指进展至ESKD，其特征为持续eGFR < 15 mL/min/1.73 m2或开始肾脏替代治疗（RRT）。此外，广泛接受的替代终点，如eGFR较基线下降≥50%，也被使用。这些终点具有临床显著性并直接指示严重肾功能障碍风险，使其成为大多数预测模型的核心，并常合并为复合肾脏结局。
反映当前疾病活动性的标志性指标，包括24小时尿蛋白、尿蛋白肌酐比（UPCR）、eGFR斜率、血清肌酐和时间平均蛋白尿，也被用作终点，因为它们能检测可能指示早期疾病进展的肾功能细微变化。重要的是，这些终点的具体阈值根据研究人群和临床环境进行调整：例如，多项研究定义了eGFR下降阈值（从30%到50%）、年eGFR下降（从2到5 mL/min/1.73 m2）以及蛋白尿阈值（介于0.3至0.5 g/天），具体取决于研究设计。
预测变量的选择随着对IgAN认识的加深而逐步演变。候选预测因子通常基于先前确定的风险因素，包括临床参数、组织病理学特征以及多组学或生物标志物。
IgA nephropathy prognostic prediction models
Classical prediction models
IgA肾病的经典预测模型可根据其变量分为三种主要类型：仅使用病理学指标的模型、仅基于临床参数的模型以及结合临床病理或组学变量的模型。这些类别的出现反映了研究人员对疾病病理和临床因素的深入理解，同时也说明了IgA肾病建模如何通过越来越多地整合组学技术进展而演变。
Pathology-based prediction models
病理学预测模型的发展逐步提高了临床医生评估患者风险和定制治疗计划的能力。早期研究多关注不同病理分类如何预测结局。后来的研究引入了系统性、半定量的肾小球病理变化评估，并提出了结合多种病理特征的“总肾小球评分”。随着病理信息在预后建模中的重要性日益明显，传统的Lee分级系统因其复杂的五级结构限制了广泛临床应用。牛津分类的引入标志着向标准化和可重复病理评估的重大转变，例如将复杂的MEST参数转化为单一、临床可解释的风险评分。这些发展共同将复杂的病理数据转化为可操作的临床见解，使肾脏病学家能够优化治疗计划、改善患者结局并提高IgA肾病管理中的预后咨询准确性。
Clinical indicator-based predictive models
在常规临床实践中，由于操作风险、患者意愿和资源限制，获取肾活检结果可能具有挑战性。认识到这一临床现实，研究人员利用易于获取的临床参数开发了预测模型，可在无需侵入性操作的情况下为治疗决策提供信息。随后的研究认识到纳入随访数据以增强预测准确性的价值，开发了使用随访期间测量的平均动脉压（MAP）和蛋白排泄水平的预后模型。这些无创模型在资源有限环境、有合并症的老年患者以及需要快速临床决策的情况下尤其有价值，为全球临床医生提供了既易于获取又高度准确的预后工具。
Predictive models incorporating combined clinical, pathological, and omics-based parameters
病理学指标在IgA肾病中的重要性日益得到确认，更多的预测建模研究尝试结合临床和病理特征以获得更好的预后准确性。早期临床转化的显著例子是Berthoux等人提出的绝对肾脏风险（ARR）评分。国际IgA肾病网络通过大型跨国合作创建了国际IgA肾病预测工具（IIgAN-PT），该工具独特地结合了临床、病理和人口统计学特征。其强大的外部验证结果和跨人群、跨区域的广泛适用性使其被2021年KDIGO指南认可为首选的全球风险评估工具，这是显著改变全球临床实践标准的里程碑。同时，列线图模型开始解决先前在预后建模中被忽视的临床情况，例如预测发生急性肾损伤的IgAN患者的结局以及估计短期（90天）结局。当前，先进建模算法和组学技术的整合是临床相关预后预测的下一个前沿。联合建模技术的使用，将关键临床参数（eGFR和蛋白尿）的纵向数据与时间事件结局相结合，以更好地捕捉患者预后的动态性质，同时基于生物标志物的模型显示出提高IgAN预后准确性的潜力。
Machine learning modeling
虽然经典预后模型已将风险评估从经验性临床判断转变为循证方法，但在实际治疗决策中应用时仍存在一定局限性。传统的Cox回归模型等依赖于有限的一组预定变量并假设线性关系，通常无法捕捉临床实践中观察到的疾病进展的复杂、多因素性质。机器学习算法利用所有可用的临床信息——从常规实验室参数到组织病理学发现——来识别传统统计方法可能遗漏的细微预后差异。这些数据驱动的方法擅长处理准确反映IgA肾病多层面临床现实的复杂、高维数据集，从而解决传统预测模型的缺点。这种方法可为临床医生提供更细致、个性化的风险分层工具，支持明智的治疗决策并可能改善患者结局。
Single machine learning algorithm modeling for prediction
Geddes等人进行了关于应用机器学习进行IgA肾病预后预测的初步研究，证明了机器学习预后模型在IgA肾病中的可行性和临床潜力。随后的研究在亚洲人群中探索了各种机器学习算法。早期机器学习预测模型在临床应用中常面临挑战。直到2013年，Di Noia等人开发了m-IgAN模型，这是第一个应用于临床的IgAN预后机器学习模型。随后基于ANN的建模研究注重预测因子的可解释性和标准化评估方法，表明将统计特征选择与机器学习建模相结合是实现高泛化性的有效途径。然而，开发稳健且高度可泛化的模型仍然困难，研究表明尽管内部验证指标令人印象深刻，但它们不能替代彻底的外部验证。
Multi-algorithm modeling and comparison
随着机器学习算法的快速发展，许多研究采用多种建模方法比较对相同目标的预测，以最大化算法预测优势。早期研究系统比较了人工神经网络（ANN）、神经模糊系统（NFS）、支持向量机（SVM）和决策树在IgAN中的预测性能。随后的研究进一步改进和扩展了这种方法，建立并比较了十种IgAN预后模型，并提取关键预测因子开发简化评分模型（SSM），提高了风险分层的临床实用性。尽管当前大多数研究普遍强调机器学习相对于传统模型的优势，但一些建模研究提供了警示性例子，表明复杂的建模技术并不会自动优于经典方法。模型性能的改进应基于预测准确性、临床可解释性和实际有用性，而非仅仅“技术复杂性”。适应性IgAN预后模型的概念被提出，建议不同级别的医院使用不同复杂度的模型。总体而言，这些研究加速了基于机器学习的IgAN预后模型的发展，展示了其预测优势，同时也强调了需要考虑其可能带来的黑箱效应和潜在风险。
Algorithm innovation and multi-omics integration
随着机器学习的不断进步以及人工智能与系统生物学的深度融合，IgAN的预后预测研究正在进入一个变革阶段。重点已从仅仅优化现有算法或组合传统临床数据转向两个主要方向：开发新算法和整合多组学数据。
在算法创新方面，有研究将XGBoost的非线性拟合能力与生存分析中的时间相关框架相结合，从而开发了XGBoost-Surv模型。该模型在中国人群的外部验证中表现出卓越的预测性能，显著超越了传统和其他机器学习生存模型。另有研究将群体智能优化算法与支持向量机和K近邻算法集成，为具有不同蛋白尿水平的患者构建预测模型。
在多组学数据融合领域，有研究利用尿液蛋白质组数据开发了“IgAN237”分类器。当与临床参数结合时，其预测疾病快速进展的能力显著提高。还有研究将患者视为复杂的生物网络，整合多组学数据并使用自动编码器提取深层特征，创建了基于无监督学习的网络生物标志物聚类模型（KMN），该模型不仅在预测准确性上优于国际公认的IIgAN-PT工具，还能有效识别可能从免疫抑制治疗中获益的患者亚组，体现了从简单预后预测向更精细、全面评估发展的趋势。
Strengths and limitations of machine learning algorithms
多种ML算法已用于IgAN预后建模，每种算法具有不同的特点，影响其适用于特定临床数据情况。基于树的集成方法（如RF、XGBoost、LightGBM和CatBoost）特别适用于包含分类和连续变量的结构化表格数据。其优势包括通过特征重要性排序实现清晰的可解释性、对异常值的鲁棒性以及在中等规模数据集上的强大性能。然而，它们受限于对超参数调整的敏感性以及无法建模时间数据，这限制了它们在动态预测中的应用。
支持向量机（SVM）和K近邻（KNN）模型对于具有清晰类别分离的小到中型数据集有效。SVM在使用核函数处理高维数据和非线性边界时表现良好，但在处理大规模数据集和校准概率输出方面存在困难。KNN虽然简单，但当存在不相关特征或噪声变量时可能出现过拟合和泛化能力差的问题。
人工神经网络（ANN）在模拟临床和病理预测因子之间的复杂非线性关系方面提供了灵活性。其优势包括捕捉隐藏的特征交互和支持多任务学习。然而，ANN模型通常需要大型数据集和仔细的正则化来防止过拟合，其“黑箱”性质在没有SHAP或LIME等额外技术的情况下降低了可解释性。
混合和元学习框架，如模型集成或群体智能优化分类器，通过结合不同的算法方法提高了预测稳定性。它们的优势在于合并互补的学习偏差，但也增加了计算复杂性并降低了透明度。总体而言，这些算法变体表明，选择ML方法应更多地取决于数据类型、样本量和预期的临床用例，而非仅仅算法复杂性。
算法开发和多组学数据整合的不断进步正在将传统的“黑箱”预测模型转变为能够阐明潜在生物学机制、实现动态风险评估并指导个性化治疗方法的智能系统。然而，随着这些数据驱动方法在临床研究中更广泛地应用，必须解决持续存在的过拟合挑战，这会损害模型的可靠性和泛化能力。过拟合通常发生在样本量太小无法捕捉真实人群多样性或训练过程中无意中包含噪声和无关信息时。因此，仔细评估数据质量和模型输入对于创建可靠且临床有用的预后工具至关重要。在这种情况下，在模型复杂性、数据质量和生物学可解释性之间找到适当平衡，对于确保基于机器学习的系统最终在管理IgA肾病中实现其预期价值至关重要。
Deep learning modeling
深度学习的持续进展，特别是其在表示学习方面的核心能力，使得能够从非结构化数据（包括病理图像和纵向随访记录）中自动提取层次化特征。通过克服传统结构化数据方法的局限性，这些方法拓宽了IgAN预后研究的范围，并有助于识别常规收集的临床和活检数据中先前未被注意到的模式。这为增强个性化风险分层和指导临床决策提供了潜力。
Development of deep learning in prognostic prediction of IgA nephropathy
Testa等人基于CNN架构开发了一种深度学习预测评分（DLPS）模型，该模型仅使用肾活检的全切片图像（WSI）预测肾衰竭，AUC达到0.84。随后的多中心研究进一步验证了深度病理图像信息的预后潜力，采用DeepLabV3Plus和EfficientNet-B3模型进行自动肾小球分割和分类。基于这些图像特征构建的XGBoost模型在预测不良肾脏结局方面表现出卓越性能，AUC为0.941，与包含大量临床变量的复合模型相当。
除了对病理结构的详细探索外，对患者疾病进展的动态评估也为预后提供了宝贵信息。Chen等人开发了一种可解释的多变量LSTM（IMV-LSTM），反映了临床医生实际如何随时间监测患者。通过将基线静态变量与时间变化的随访数据（如eGFR、蛋白尿和血压）相结合，该模型能够动态预测肾脏结局。在中国人群的外部验证中，C统计量达到0.93，显著优于仅基于初始数据的传统模型（C统计量=0.79）。这种方法使模型能够更准确地区分可能需要更积极治疗的患者和可以安全监测的患者，这在肾脏病学实践中至关重要。
为了解决将全面临床工作流程整合的实际需求，Pan等人开发了一个深度序列神经网络（DeepSNN）系统，该系统自动化了整个诊断和预后预测过程——从初始病变分割和肾小球分类，通过标准化牛津MEST-C评分，到最终结局预测。这种端到端的方法直接提高了繁忙临床环境中的工作流程效率。在牛津分类任务中，DeepSNN的性能接近高级病理学家，而在预后预测中，其AUC达到0.810，显著高于IIgAN-PT模型（AUC=0.742），有可能在常规临床实践中实现更准确的治疗分层。
深度学习算法的使用表明，在标准诊断工作流程和常规监测数据中，它们可以识别临床有用的模式，并为肾脏病医生提供增强的决策支持，无缝集成到当前实践中。深度学习的进一步发展可以增强对细微病理特征的更准确测量和更好地追踪疾病随时间的进展，有助于减少诊断不确定性和改善治疗时机。然而，深度学习的“黑箱”性质仍然是临床使用的重大挑战，因为它阻碍了信任和采纳，因为临床医生无法验证模型预测的生物学基础。迫切需要可解释的深度学习方法，如SHAP（SHapley Additive exPlanations）和注意力机制，这些方法可以突出影响模型决策的特征，例如病理结构或随时间变化的关键数据点。平衡预测准确性与临床可解释性对于成功将这种方法整合到常规肾脏病学实践中至关重要。尽管如此，提供动态时间序列预测而非静态基线估计的基于DL的系统，代表了向临床肾脏病学中实时、自适应风险监测发展的一个有前景的进步。
Strengths and limitations of deep learning architectures
每种深度学习架构对临床应用都呈现出独特的优势和挑战。卷积神经网络（CNN）在识别空间模式和提取形态特征方面非常有效，使其特别适用于数字病理学和全切片图像分析。循环神经网络（RNN）和长短期记忆（LSTM）模型擅长处理顺序或纵向数据，例如系列eGFR、蛋白尿或血压记录，支持动态时间序列预测。混合序列神经网络（DeepSNN）和多模态框架结合了影像、临床和实验室数据，以提供全面的患者层面风险评估。然而，这些模型通常需要大型、标注良好的数据集和大量的计算资源进行训练。此外，它们容易过拟合，并且在没有使用可解释性技术（如注意力可视化或梯度归因）的情况下难以解释。在现实世界肾脏病学实践中成功实施的关键在于平衡模型复杂性、可解释性和临床实用性。
Comparing and advancing prognostic models in IgA nephropathy
尽管在预后建模方面取得了显著进展，但仍然缺乏一个统一的框架来系统比较不同方法的理论基础。此外，现有模型的多样性对准确评估其真实世界临床实用性提出了重大挑战。更重要的是，大多数先前的建模研究都是孤立进行的，没有建立从算法开发到实践的清晰转化路径，而这是机器学习模型临床转化的基本组成部分。解决这些问题将能够对新预测模型进行更批判性和严格的评估，支持其在相关临床环境中的正确选择和应用。
Divergent modeling paradigms in IgAN
不同类型预后模型开发之间的差异主要涉及风险的表示和推断方式。经典模型通常将疾病进展视为基线协变量的静态函数，通过预定义的参数关系将这些变量纳入预测。相比之下，机器学习模型识别结构化数据中的复杂非线性相互作用，而深度学习通过直接从非结构化输入中提取层次化表示进一步扩展数据维度。这些差异不仅是方法学上的，也反映了关于疾病生物学和临床决策的不同认识论假设。尽管存在明显差异，但当通过数据-模型-行动框架审视时，这三种建模方法共享核心相似性。每一种都关键依赖于数据的质量和代表性作为其基础。经典模型需要精心选择的具有既定临床相关性的变量；机器学习算法依赖足够大的样本量来防止在扩展的特征空间中过拟合；而深度学习模型需要海量、标注良好的数据集来调整数百万个参数。这种依赖性凸显了一个普遍局限性：任何建模方法都无法超越其训练数据的限制。这一原则表明，模型的性能本质上受其训练数据信息价值的限制，正如统计学习理论中通过泛化界概念所解释的那样。
在算法层面，这些范式差异最为明显，反映了从数据中提取预测信号的不同策略。经典模型依赖于参数假设（例如，比例风险或对数几率空间中的线性）。机器学习方法利用集成方法和递归分割，而深度学习则通过高度非凸目标景观上的基于梯度的优化进行操作。尽管存在这些差异，所有这些方法都有一个共同目标：在保持某种形式的模型简单性或正则化的同时，最小化预测误差。
最终，所有建模轨迹都倾向于聚焦于数据-模型-行动三元组中的“行动”部分。无论算法多么先进，预测模型的价值不是由其数学优雅性或计算新颖性来判断，而是由其指导治疗决策、调整治疗水平、支持患者咨询并最终改善临床结果的能力来判断。这一实际目标在不同的建模方法中保持一致，强调虽然方法学改进很重要，但它们次于获得可操作的临床见解这一主要目标。
Rethinking model quality beyond AUC
评估预测性能是确定预测模型能否广泛应用的关键步骤。历史上，大多数建模研究依赖性能判别指标，如受试者工作特征曲线下面积（AUC）或C统计量，作为模型质量的主要指标。虽然这些度量有助于跨研究比较，但它们并非评估预测模型整体质量的唯一标准。鉴于临床决策和预后评估的高风险性质，预测模型必须在可解释性和准确性之间取得平衡。此外，考虑到地区间的经济差异，模型的泛化性和可及性构成了第三个重要方面，即可用性。因此，预测模型的评估应全面包括可解释性、可用性和预测性能这三个核心维度。
尽管可用性和可解释性是不同的概念方面，但它们都影响预测模型的临床可接受性。然而，随着模型复杂性的增加，两者的质量往往下降。部署模型的实践可行性主要取决于数据需求、计算需求以及其与现有临床工作流程无缝集成的能力。经典预测模型通常表现出高可用性，因为它们仅依赖标准临床变量，需要最少的计算资源，并且可以轻松集成到肾脏病学工作流程中，符合实施科学中强调的“低负担干预”原则。
相比之下，机器学习（ML）和深度学习（DL）的快速发展导致了需要更复杂和昂贵输入的模型，例如详细的蛋白质组panel、用于实时推理的GPU加速基础设施或由特定扫描仪规格产生的数字化病理数据。这些资源密集型要求显著限制了这些模型在各种医疗环境中的可用性，导致此类技术的临床采纳缓慢。
此外，与具有透明数学结构的传统模型不同，ML和DL模型在提供更好预测准确性的同时，往往缺乏直接的可解释性。这种透明度的缺乏降低了临床医生依赖它们进行决策的意愿。可解释人工智能（XAI）的兴起通过引入事后解释方法（如SHAP值、LIME和注意力机制）部分解决了这个问题。这些技术有助于增强临床医生对模型预测的信任。然而，当前的可解释性方法仍然面临问题，包括不稳定性以及可能歪曲模型实际推理的可能性。当模型的内部逻辑无法被清晰理解时，无论其准确性如何，都不应将其用于高风险的临床环境。这种方法符合更广泛的监管转向算法问责制的趋势，如GDPR规则和美国FDA对医疗AI系统日益加强的监督所强调的那样。
在IgA肾病预后模型的发展中，已经注意到性能改进的收益递减模式。这表明随着对疾病机制理解的加深，模型性能可能正在接近由疾病进展的随机性设定的内在上限，而非算法限制。增量收益，尽管在统计上显著，但通常临床实用性有限。此外，一些研究中明显的改进可能源于过拟合或方法学伪影，而非预测准确性的真正进步。因此，从单中心、小样本、粗粒度数据集转向多中心、多民族、大规模且精心策划的数据集，对于开发更稳健和可泛化的预测模型至关重要。
总之，预后预测模型应通过多维方法进行评估，而非仅仅专注于最大化预测准确性。
Pathways to clinically actionable prognostics
在IgA肾病（IgAN）预后建模领域，真正的挑战不在于算法本身的复杂性，而在于如何确保这些模型能够在临床实践中真正运行。从“可预测”到“可行动”需要系统的转化框架，将模型开发、验证和实施结合成一个持续的、一体化的过程。为实现此目标，我们提出了一个全面的路线图，作为未来IgAN预后模型开发和部署的结构化指南。
这个过程始于坚实的数据基础。只有建立高质量、标准化且保护隐私的多中心协作队列
