《Microbiology Spectrum》：Integrative analysis of immune and microbial subtypes predicts immunotherapy response in stomach adenocarcinoma
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本研究通过整合转录组与微生物组多组学数据，首次系统揭示了胃腺癌（STAD）中肿瘤免疫微环境（TIME）与瘤内微生物群的相互作用网络。研究利用非负矩阵分解（NMF）鉴定出三种免疫亚型（INC-1/2/3）和三种微生物亚型（MC-1/2/3），发现特定微生物属（如葡萄球菌属、Ralstonia）与免疫基因（CD22、VIPR2、FLT3）显著相关。机器学习模型证实整合免疫与微生物特征可提升免疫检查点阻断（ICB）疗效预测效能（AUC最高达0.890），为STAD的精准免疫治疗提供了新型生物标志物和分层策略。
免疫浸润景观揭示胃腺癌异质性
通过ImmuCellAI算法对348例TCGA-STAD样本的免疫细胞浸润（ICI）分析显示，肿瘤免疫微环境存在显著异质性。非负矩阵分解（NMF）聚类将患者划分为三个免疫亚型：INC-1、INC-2和INC-3。这些亚型在免疫细胞组成、临床分期（T/N/病理分期）及预后方面呈现差异化特征。生存分析表明，自然调节性T细胞（nTregs）的高浸润与患者总生存期改善显著相关（P < 0.05），提示特定免疫细胞群具有预后指示价值。
免疫调控机制与基因组特征关联分析
对1,330个免疫相关基因的差异表达分析鉴定出506个核心差异表达免疫相关基因（DEIRGs）。GO/KEGG富集分析显示这些基因富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用、T细胞受体（TCR）信号通路、NK细胞介导的细胞毒性等关键免疫通路。免疫检查点基因（PDCD1/PD-1、CTLA4、CD274/PD-L1、LAG3、TIGIT）的表达在亚型间存在显著差异，其中INC-3亚型呈现高免疫检查点表达模式。基因组分析发现免疫亚型与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及特定基因突变谱（如TP53、ARID1A）密切相关，提示基因组不稳定性与免疫表型存在内在关联。
微生物群落构建免疫-微生物互作桥梁
基于瘤内微生物相对丰度的共识聚类识别出三个微生物亚型（MC-1/2/3）。α多样性指数（Shannon、Simpson）和β多样性（PCoA）分析证实亚型间微生物群落结构存在显著分化。关键菌属如链球菌属（Streptococcus）、分枝杆菌属（Mycobacterium）、假单胞菌属（Pseudomonas）在亚型间分布异质性显著。相关性网络分析揭示微生物属与免疫细胞浸润的强关联性，例如葡萄球菌属（Staphylococcus）与CD8+T细胞浸润正相关，而Ralstonia与树突状细胞募集密切相关。
多组学整合预测免疫治疗响应
免疫检查点阻断（ICB）应答分析显示，INC-3和MC-2亚型具有更高的应答率（P < 0.05）。通过Boruta算法筛选出20个免疫基因标志物和10个微生物标志物构建预测模型。六种机器学习算法（逻辑回归、随机森林、XGBoost等）比较显示，整合免疫-微生物特征的模型预测效能最优（AUC: 0.863–0.890），显著优于单一组学模型。网络分析进一步揭示微生物属（如Desulfococcus）与免疫基因（FLT3、VIPR2）的共现模式，提示微生物可能通过调节宿主免疫基因表达影响ICB疗效。
药物敏感性谱揭示治疗新靶点
基于GDSC数据库的198种化合物敏感性预测发现，106种药物在ICB应答组与非应答组间呈现差异敏感性（FDR < 0.05）。非度量多维尺度分析（NMDS）显示免疫亚型间药物反应谱存在明显分离（应力值=0.18）。多变量逻辑回归鉴定出14种与ICB响应独立相关的化合物，其中Ribociclib（OR: 114.60）和AZD1208（OR: 4.44）等靶向药在INC-3亚型中敏感性最高。相关性热图证实这些药物与细胞毒性T细胞、NK细胞等免疫细胞浸润水平显著相关，为免疫表型指导的联合用药提供了理论依据。
讨论与展望
本研究通过整合免疫基因组学与微生物组学，构建了胃腺癌免疫-微生物互作的全景图谱。三类免疫/微生物亚型的鉴定不仅揭示了肿瘤微环境的异质性，更提供了预测ICB疗效的双维度生物标志物体系。未来研究需通过单细胞测序、空间转录组等技术验证微生物-免疫细胞的空间互作机制，并将多组学预测模型应用于前瞻性临床试验，最终推动胃腺癌的精准免疫治疗策略落地。
