综述：类风湿性关节炎中糖酵解代谢的调控机制及靶向治疗策略

《Autoimmunity Reviews》：Regulatory mechanisms and targeted therapeutic strategies of glycolytic metabolism in rheumatoid arthritis

糖酵解代谢在类风湿关节炎（RA）病理机制中的作用及其抑制剂的应用前景研究，发现RA患者滑膜组织和免疫细胞中糖酵解关键酶HK2、PFK-1/PFKFB3、PKM2异常高表达，乳酸作为信号分子加剧炎症和关节破坏，抑制这些酶可能成为治疗新靶点，但机制和临床价值仍需深入研究。

　　

Miao Wang|Ke Wan|Han Shu|Xue Yang|Tongsheng Zhou|Qingqing Xia|Ying Chen|Wang Lu|Jun Li|Xiao-Feng Li

安徽省炎症与免疫介导疾病实验室；教育部抗炎与免疫药物重点实验室；安徽医科大学药学院，合肥230032，中国

摘要

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其中糖酵解代谢在其发病机制中起着关键作用。本文探讨了糖酵解代谢在RA中的特征、关键作用及潜在的治疗应用。在RA患者的滑膜组织和免疫细胞中，糖酵解代谢通常增强，相关关键酶如HK2、PFK-1/PFKFB3和PKM2表现出异常表达和激活。糖酵解的最终产物乳酸逐渐被认为是通过多种机制促进炎症维持和组织破坏的活性信号分子。免疫细胞（巨噬细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞）和滑膜细胞（成纤维细胞样滑膜细胞、破骨细胞）中的异常糖酵解代谢分别会促进炎症反应和关节损伤。已经提出了针对糖酵解代谢的干预策略，例如使用HK、PKM2、LDH和PFK-1的抑制剂。然而，仍有许多未解决的问题，需要进一步的基础研究来阐明糖酵解代谢的调控机制和细胞间相互作用，以及相关生物标志物的临床应用价值。

引言

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性、进行性和侵袭性的自身免疫性疾病，主要影响关节的滑膜，导致关节疼痛、肿胀和变形，严重影响患者的生活质量和工作能力[1]。全球范围内RA的发病率存在地区差异，但总体而言相对稳定。据相关研究，其全球患病率约为0.5%–1%，女性发病率高于男性，并且随年龄增长而增加[1],[2]。病理过程涉及多层面的免疫调节紊乱、滑膜组织异常增生、炎症介质的释放以及骨骼和软骨的进行性破坏，最终导致关节功能障碍和全身并发症[3],[4]。RA的病理机制核心在于慢性滑膜炎症和异常增生，涉及复杂的多层次相互作用，尚未完全阐明[5]。RA的病理变化始于滑膜组织的慢性炎症。正常情况下，滑膜由1-2层衬里细胞组成，但在RA患者中，由于成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）和巨噬细胞样滑膜细胞的异常增生，滑膜层厚度显著增加，可达10层以上[6]。组织学观察显示炎症细胞（包括活化的CD4+ T细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）大量浸润，这些细胞聚集形成类淋巴滤泡结构并分泌大量促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17），形成自我放大的炎症级联反应[7]；然而，关于这一免疫反应的具体细节存在争议。RA的发病与自身免疫反应紊乱密切相关。约70%-80%的患者血清中可检测到类风湿因子（RF）和更特异性的抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）[8],[9],[10]。尽管ACPAs被认为是RA的重要生物标志物，但其致病机制仍存在争议，目前主要依靠临床前研究（如动物模型和体外细胞实验）的证据来支持其是否可以直接导致骨侵蚀。这些自身抗体不仅作为诊断标志物，还通过形成免疫复合物激活补体系统和招募炎症细胞等途径参与组织损伤[10],[11]。此外，新的证据表明它们可能直接参与骨侵蚀过程[12]。随着疾病进展，滑膜组织会转变为侵袭性滑膜绒毛[11],[12]。这种独特的病理结构由高度活化的FLS[13],[14]、新形成的血管和炎症细胞组成，表现出类似肿瘤组织的侵袭性特征。活化的FLS通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和聚集蛋白酶（aggrecanase）降解软骨基质[15]，而RANKL的过度表达可能促进破骨细胞分化，导致典型的“凹陷”骨侵蚀，这是RA致残的主要病理基础[16],[17]。

文献检索与研究选择

在PubMed数据库中进行了全面的系统文献检索，以识别截至2025年10月发表的所有相关文章。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由文本术语，涵盖了以下主题的研究：（1）糖酵解限速酶与RA之间的关联；（2）针对RA中糖酵解的抑制剂的治疗潜力。检索词包括“类风湿性关节炎”、“糖酵解”等。

RA中的糖酵解相关特征

糖酵解，也称为Embden-Meyerhof-Parnas途径，是葡萄糖代谢的核心途径，涉及在细胞质中将葡萄糖分解为丙酮酸并产生ATP[18]。这一高度保守的代谢途径包括10个连续的酶催化反应，分为两个阶段：耗能阶段（步骤1-5）和产能阶段（步骤6-10）[19]。在耗能阶段，葡萄糖被转化为

巨噬细胞糖酵解代谢的变化

巨噬细胞作为免疫系统中的关键效应细胞，在RA的发病机制中起着复杂而重要的作用。在健康状态下，这些高度可塑的细胞通过清除病原体和衰老细胞来维持组织稳态，但在RA的病理环境中，它们的极化平衡和代谢特性会发生显著变化。静息态巨噬细胞（M0）在微环境刺激下可以极化为促炎型M1或抗炎型M2。

HK抑制剂

己糖激酶催化葡萄糖磷酸化生成G6P，标志着糖酵解的初始步骤。在RA中[44],[47]，HK2在滑膜组织和炎症细胞中高度表达，为异常细胞增殖和炎症反应提供能量支持。3-溴吡ruvate（3-BP）[44]是一种HK抑制剂，它可以与HK的活性位点结合，抑制其催化活性。体外实验表明，用3-BP处理RA患者的滑膜成纤维细胞可显著减少

未来研究方向

在RA的病理过程中，糖酵解、戊糖磷酸途径和三羧酸循环（TCA循环）之间的代谢相互作用形成了一个复杂的调控网络。在慢性炎症环境中，TCA循环会“崩溃”，线粒体功能障碍迫使细胞依赖糖酵解和PPP来获取能量。关节局部葡萄糖匮乏进一步促使免疫细胞转向非葡萄糖燃料（如谷氨酰胺），加剧TCA循环的紊乱。

总结与展望

RA是一种以慢性滑膜炎症、免疫失调和进行性关节破坏为特征的自身免疫性疾病。最新研究表明，糖酵解代谢重编程在RA的发病机制中起着核心作用。研究显示，RA患者的滑膜组织和免疫细胞中存在显著的糖酵解代谢重编程，关键限速酶的表达和活性异常上调；这些变化可能驱动

资助

本研究得到了安徽省高校优秀青年人才项目（编号2023AH030120）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

图1、图2、图3、图4、图5使用BioRender服务制作，并已获得相应的出版许可。