六(甲氧羰基)环庚三烯反应极性反转的位点选择性研究及其在级联反应中的应用

《Beilstein Journal of Organic Chemistry》：Reactivity umpolung of the cycloheptatriene core in hexa(methoxycarbonyl)cycloheptatriene

本研究针对环庚三烯核心的反应性极性反转（umpolung）难题，以六(甲氧羰基)环庚三烯为模型，系统探究其阴离子中间体与亲电试剂的反应选择性。研究发现，尽管存在四个潜在反应位点，反应主要发生在氢原子α-位，并可通过构象调控实现i-位官能化。该工作成功实现了norcaradiene、dihydroindazole等复杂骨架的构筑，为反芳香性驱动的合成策略提供了新范式。

　　

在有机合成化学中，"反应极性反转"（umpolung）是一种颠覆传统电子分布认知的策略，它让本应带正电的碳原子反常地表现出亲核性，如同让河流逆流而上。环庚三烯类化合物通常倾向于形成稳定的芳香性楚盐阳离子，进而与亲核试剂反应。然而，俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所的Dmitry N Platonov团队独辟蹊径，探索了一条"逆流之路"——让环庚三烯核心通过形成阴离子来反转其反应极性。

这项发表于《Beilstein Journal of Organic Chemistry》的研究，聚焦于六(甲氧羰基)环庚三烯这一特殊分子。尽管其阴离子具有反芳香性而不稳定，但多个甲氧羰基的引入不仅稳定了阴离子，还创造了研究位点选择性的独特机会。与先前报道的高度对称的七取代类似物不同，六取代衍生物存在四个潜在反应位点，为探究取代基效应和反应选择性提供了理想平台。

研究人员主要运用了阴离子生成与亲电取代技术、X射线单晶衍射分析、核磁共振波谱表征、理论计算（包括HOMO和Fukui f^–函数分析）以及自由基捕获实验等方法。理论计算在r²SCAN-3c/CPCM(乙腈)和revDSD-PBEP86(D4)/aug-ccpVTZ/CPCM(乙腈)水平进行，为反应选择性提供了理论依据。

引言

环庚三烯类化合物的传统反应路径依赖于楚盐阳离子的形成，而本研究突破性地开发了其阴离子的反应性。团队前期研究发现，七(甲氧羰基)环庚三烯阴离子1能够与亲电试剂反应，但由于其高度对称性，无法研究位点选择性。本研究首次系统探索了低对称性阴离子2的反应特性，为理解反芳香性驱动反应提供了新案例。

结果与讨论

理论计算表明，阴离子2的最稳定构象中，α-位（氢原子邻位）表现出最高亲核性。HOMO轨道分布和Fukui f^–函数分析均支持这一结论。然而，实验发现反应选择性受多重因素控制：卤化反应中，氯代专一性地生成i-取代产物4a，溴代产生4b和norcaradiene 6b的混合物，碘代则完全生成6c。烷基化反应均通过α-攻击路径，生成产物5后部分转化为norcaradiene 6。

特别有趣的是，烯丙基化反应中，初始形成的norcaradiene 6g进一步发生分子内[4+2]环加成，生成笼状四环癸烯7g。与芳基重氮盐的反应更为复杂，经历α-攻击、1,5-芳基偶氮迁移、6π-电环化和氮杂环丙烷重排等多步过程，最终生成二氢吲唑衍生物8和9的混合物。

对于争议较大的i-位攻击途径，研究人员提出了两种可能机制：一是通过能量较高但更具反应性的构象2'（比主构象2高9.6 kcal/mol）直接发生亲电取代；二是可能经历自由基链式反应路径。自由基捕获实验检测到中间体信号，支持后一机制的可能存在。

结论

本研究成功实现了六(甲氧羰基)环庚三烯反应极性反转的位点选择性控制。反应选择性主要受构象稳定性、相邻酯基的促进效应和立体位阻共同调控。级联反应能够构建norcaradiene、二氢吲唑等复杂杂环骨架，展示了反芳香性阴离子在有机合成中的独特价值。该工作为环庚三烯类化合物的衍生化提供了新策略，丰富了极性反转概念在七元环体系中的应用。