《Beilstein Journal of Organic Chemistry》：Base-promoted deacylation of 2-acetyl-2,5-dihydrothiophenes and their oxygen-mediated hydroxylation
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本研究针对多取代2-乙酰基-2,5-二氢噻吩的官能化难题，开发了无需催化剂的温和转化策略。通过调控溶剂（甲醇/乙醇）和碱条件，实现了选择性脱酰或羟基化反应，为含硫杂环修饰提供了新方法，在药物合成中具有应用潜力。
在有机合成领域，含硫杂环化合物的精准官能化一直是研究的难点。2,5-二氢噻吩作为一类重要的饱和硫杂环，因其独特的电子结构和潜在的生物活性（如抗菌、抗肿瘤特性）而备受关注。然而，传统氧化方法往往导致硫原子过度氧化或环结构破坏，限制了其进一步应用。针对这一挑战，由乌拉尔联邦大学Vladimir G Ilkin领衔的研究团队在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》发表论文，提出了一种巧妙的溶剂调控策略，实现了2-乙酰基-2,5-二氢噻吩的选择性转化。
研究团队通过系统性条件优化，发现仅通过改变溶剂（甲醇/乙醇）和碱（钠醇盐）即可导向截然不同的产物。关键实验技术包括：利用核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）表征产物结构，通过控制实验（如氩气/氧气氛围、自由基捕获剂TEMPO）验证反应机制，并采用紫外-可见光谱（UV-vis）追踪反应进程。
结果与讨论
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反应条件优化
以模型底物1a为对象，在乙醇中采用5当量钠和氧气饱和条件，成功获得2-羟基取代产物2a（产率51%）；而在甲醇中相同条件下则选择性生成脱酰产物3a（产率78%）。研究显示氧气参与羟基化过程，而甲醇的酸性更强利于质子转移促进脱酰。
- 2.
底物拓展与选择性规律
对含不同胺基（吗啉基、哌啶基等）和螺环（环己烷至环辛烷）的12种底物进行测试：
- •
乙醇体系中，大多数底物生成羟基化产物（41-62%产率），但吡咯烷/氮杂环庚烷取代底物因空间位阻仍倾向脱酰。
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甲醇体系中所有底物均高效转化为脱酰产物（55-78%产率）。
异构体二氢噻吩4a-f在乙醇中仅发生脱酰（58-90%产率），凸显结构对反应路径的关键影响。
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机制探究
HRMS检测到中间体2a′（二氢噻吩-1-氧化物），结合UV光谱发现反应伴随硫元素生成。提出机制：碱促进形成碳负离子中间体B，在乙醇中与氧气生成过氧中间体D，最终经氧化还原步骤得到羟基化产物；而甲醇中质子快速淬灭B导致脱酰主导。控制实验证实自由基机制不参与，且酰胺基团对反应不可或缺。
结论与意义
该研究首次实现了二氢噻吩类化合物的溶剂导向选择性转化，突破了传统氧化反应对硫杂环的限制。其无需金属催化剂、条件温和的特点为含硫药物分子的绿色合成提供了新思路，尤其对具有生物活性的二氢噻吩衍生物修饰具有重要应用价值。机制研究揭示的质子转移与氧活化协同路径，为类似杂环化合物的理性设计提供了理论依据。
