《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Acute Inflammation and Fronto-Striatal Connectivity in the Transition from Acute to Persistent Fatigue after Mild COVID-19: A Longitudinal fMRI Study
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本研究针对COVID-19后持续性疲劳的神经生物学机制不明问题，通过多中心纵向队列分析193例轻度COVID-19康复者，发现急性期CRP升高与疲劳严重程度正相关，且持续性疲劳患者存在左侧额上回（SFG L）与纹状体功能连接降低。链式中介模型揭示CRP通过急性疲劳（FAS-1）及后续SFG L-纹状体FC减弱介导慢性疲劳（FAS-2）的路径，为早期抗炎与神经调控干预提供新靶点。
在COVID-19大流行的余波中，一种被称为"长期新冠"的综合征逐渐浮出水面，其中持续性疲劳是最常见且最令人困扰的症状之一。尤其令人惊讶的是，即使是轻度COVID-19患者，也有约34.8%的人在感染后数月内持续受到疲劳困扰。这种疲劳不仅影响日常生活质量，还常常被低估和缺乏有效治疗手段，成为临床实践中的一大挑战。
为什么病毒感染后疲劳会持续存在？这个问题一直困扰着医学界。越来越多的证据表明，系统性炎症和大脑特定神经环路的功能异常可能在疲劳发生中扮演关键角色。特别是在多种疾病中，额叶与纹状体之间的连接——即额纹状体环路——被证明是疲劳症状的重要神经基础。然而，在COVID-19背景下，早期炎症反应、大脑连接性改变与疲劳从急性向慢性转变之间的具体联系仍不清楚。
为了解开这个谜团，西安交通大学第一附属医院医学影像科的研究团队在《Brain, Behavior, 》上发表了一项创新性研究。他们采用纵向研究设计，追踪了193名年轻至中年轻度COVID-19康复者，从急性期到感染后3个月，系统性地探索了炎症标志物、大脑功能连接与疲劳症状之间的动态关系。
研究人员采用了多项关键技术方法：通过多中心前瞻性队列设计，纳入193例轻度COVID-19康复者作为研究对象；使用疲劳评估量表（FAS）在感染后1个月内和3个月时分别评估疲劳严重程度；在急性期检测血清C反应蛋白（CRP）水平作为炎症指标；在3个月时间点进行静息态功能性磁共振成像（fMRI）扫描，采用CONN工具箱进行功能连接分析，包括全脑ROI-to-ROI和种子点-体素分析；使用PROCESS宏进行中介分析，探索CRP、急性疲劳、额纹状体连接与慢性疲劳之间的因果关系路径。
3.1. 基线特征和CRP水平
研究发现，持续性疲劳组（48人）与非持续性疲劳组（145人）在年龄、性别、教育水平、合并症或疫苗接种状态方面无显著差异。然而，持续性疲劳组的急性期CRP水平显著更高（2.25 mg/L vs 1.44 mg/L），且CRP水平与急性期和慢性期疲劳严重程度均呈正相关。
3.2. ROI-to-ROI结果
全脑功能连接分析显示，与非持续性疲劳组相比，持续性疲劳组左侧额上回（SFG L）与多个脑区（包括基底节区）的功能连接显著降低。基于这一发现，研究人员选择SFG L作为种子点进行后续分析。
3.3. 种子点-体素结果
种子点-体素分析进一步明确，持续性疲劳组在SFG L与左侧尾状核（31个体素）和左侧壳核（16个体素）之间存在功能连接降低，峰值坐标位于（-18, +16, +6）。
3.4. 中介分析
SFG L-纹状体功能连接值与急性和慢性期疲劳严重程度均呈负相关。中介分析揭示了重要机制路径：模型A显示急性疲劳（FAS-1）部分中介了CRP与慢性疲劳（FAS-2）的关系；模型B表明SFG L-纹状体功能连接部分中介了急性疲劳与慢性疲劳的关联；模型C显示CRP不直接通过功能连接影响慢性疲劳；而关键的链式中介模型（模型D）发现，CRP通过两条路径影响慢性疲劳：一是通过急性疲劳单独介导（占总效应的25.4%），二是通过急性疲劳继而引起SFG L-纹状体功能连接降低的序列路径（占6.9%）。
这项研究的重要发现在于揭示了从急性炎症到慢性疲劳的完整神经生物学通路。急性期CRP升高预示着更严重的早期疲劳症状，而这种早期疲劳反应又与后期额纹状体环路的功能完整性受损相关，最终导致疲劳症状的慢性化。特别值得注意的是，炎症并不直接影响大脑连接性，而是通过引发急性疲劳症状这一"中间环节"，间接导致神经环路的功能改变。
额纹状体环路作为皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路的核心组成部分，在奖励评估、动机调节和认知控制中发挥关键作用。当这一环路的功能连接减弱时，个体可能体验到奖励敏感性降低、动机不足和维持认知努力困难，从而表现为持续性主观疲劳。这一发现与多发性硬化、慢性疲劳综合征和抑郁症等多种疾病中的研究结果一致，提示额纹状体功能障碍可能是跨诊断的疲劳神经基础。
从临床意义来看，这项研究为COVID-19后疲劳的精准医疗提供了新思路。急性期CRP水平可能作为预测疲劳慢性化风险的生物标志物，而额纹状体连接性降低则可视为特定的"神经免疫表型"的影像学生物标志物。更重要的是，研究提示急性期可能是干预的关键窗口期，针对高炎症反应的患者早期实施抗炎治疗或神经调控技术（如经颅磁刺激或经颅直流电刺激），可能有效阻断疲劳向慢性化转变的进程。
当然，研究也存在一些局限性，如缺乏直接的神经炎症证据、仅单时间点的影像学评估、研究人群相对同质化等。未来需要更大规模的纵向研究，整合神经影像学和免疫学 profiling，在不同人群和更长的随访期内验证这一炎症-神经通路。
综上所述，这项研究首次在轻度COVID-19康复者中建立了从急性炎症到慢性疲劳的完整神经生物学通路，强调了额纹状体环路在疲劳慢性化过程中的核心作用。不仅深化了对COVID-19后疲劳机制的理解，也为开发针对性的预防和治疗策略提供了重要科学依据。随着对这一通路认识的不断深入，未来有望实现基于生物标志物的精准干预，真正改善长期新冠患者的生存质量。
